臨床試驗(yàn)提前終止原因！提前終止需要考慮哪些因素？

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　　近來筆者在閱讀第五版《Fundamentals of Clinical Trials》一書 [1]，對(duì)其中有關(guān)臨床試驗(yàn)提前終止的話題進(jìn)行翻譯和梳理，現(xiàn)總結(jié)如下。

　　臨床試驗(yàn)提前終止主要原因是什么？

　　總結(jié)下來主要有以下五大理由：

　　第一，該試驗(yàn)可能在整個(gè)干預(yù)組或主要亞組中顯示出嚴(yán)重不良反應(yīng)。
　　第二，試驗(yàn)可能顯示出比預(yù)期更大的有益效果，從倫理的角度講盡快終止試驗(yàn)，讓所有的受試者接受更有效的治療。
　　第三，在研究結(jié)束時(shí)，得到統(tǒng)計(jì)上顯著的差異已經(jīng)變?yōu)椴豢赡?，有時(shí)被稱為無效的試驗(yàn)。
　　第四，邏輯或數(shù)據(jù)質(zhì)量問題可能嚴(yán)重到無法糾正的程度，或受試者招募遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，不太可能達(dá)到目標(biāo)。
　　第五，提出的問題可能已經(jīng)在其他地方得到了回答，或者可能不再足夠重要。一些試驗(yàn)已經(jīng)被終止，因?yàn)橹鬓k方認(rèn)為該試驗(yàn)不再是優(yōu)先項(xiàng)目，但這給研究者造成了嚴(yán)重的倫理困境，且無法受試者得到提出問題的答案。

　　提前終止試驗(yàn)前須考慮哪些問題或因素？

　　由于各種原因，做出提前終止研究的決定必須非常謹(jǐn)慎，并且要考慮所有相關(guān)數(shù)據(jù)。作為決策過程的一部分，提前終止試驗(yàn)前必須認(rèn)真考慮以下問題或因素：

　　1. 兩組在基線時(shí)可能存在的預(yù)后因素差異。
　　2. 在結(jié)局變量的評(píng)估中是否存在偏差，尤其是在非雙盲試驗(yàn)的情況下。
　　3. 缺失數(shù)據(jù)可能造成的影響。例如，如果一組數(shù)據(jù)缺失的受試者的結(jié)果與另一組數(shù)據(jù)缺失的受試者的結(jié)果不同，那么結(jié)論是否會(huì)顛倒?
　　4. 不同的伴隨干預(yù)和受試者依從性水平。
　　5. 除了主要結(jié)局變量的結(jié)果外，潛在的不良事件和次要結(jié)局變量的結(jié)果。
　　6. 內(nèi)部一致性。各亞組之間以及各種主要和次要結(jié)局指標(biāo)的結(jié)果是否一致？在多中心試驗(yàn)中，監(jiān)查委員會(huì)應(yīng)評(píng)估各中心的結(jié)果是否一致。在停止試驗(yàn)之前，委員會(huì)應(yīng)該確保這個(gè)結(jié)果不是由于一兩個(gè)中心的特殊情況造成的。
　　7. 在長期的試驗(yàn)中，研究小組的經(jīng)驗(yàn)隨著時(shí)間的推移改變。生存分析方法解決了這個(gè)問題。
　　8. 與正在開展的研究相類似的其他試驗(yàn)的結(jié)果。
　　9. 提前終止試驗(yàn)對(duì)結(jié)果可信度和臨床可接受性的影響。

　　一些試驗(yàn)要求監(jiān)查委員會(huì)通過干預(yù)措施來審查頻繁發(fā)生的嚴(yán)重不良事件，以保護(hù)受試者的安全。雖然對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行這種頻繁的非正式或甚至正式的審查也會(huì)遇到重復(fù)檢驗(yàn)或分析的問題，但所提出的調(diào)整方法通常并不適用。此外，安全性可以通過許多結(jié)局變量來衡量。與其依賴顯示出令人擔(dān)憂的趨勢的單一結(jié)果，還不如提供一份安全措施的概要。因此，出于安全原因決定停止一個(gè)試驗(yàn)是相當(dāng)復(fù)雜的。臨床試驗(yàn)的提前終止可能很困難，不僅因?yàn)樯婕暗膯栴}和研究很復(fù)雜，而且最終決定需要在委員會(huì)達(dá)到共識(shí)。中期分析的統(tǒng)計(jì)方法是針對(duì)這一過程的有用的指南，但不應(yīng)被視為絕對(duì)的規(guī)則。各種監(jiān)查經(jīng)驗(yàn)的匯編也是可參考的資料。

　　參考文獻(xiàn)
　　[1] L.M. Friedman et al. Fundamentals of Clinical Trials (5th edition), Springer International Publishing Switzerland, 2015.
　　作者：周支瑞