臨床試驗隨機化由來、意義及方法

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　　隨機化被奉為臨床試驗設(shè)計的三大基本原則之一，隨機臨床試驗被視為臨床試驗的“金標準”，所產(chǎn)生的證據(jù)被循證醫(yī)學(xué)界確定為高等級證據(jù)。對于醫(yī)療器械臨床試驗，2018年1月由CFDA發(fā)布的《醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計指導(dǎo)原則》中對醫(yī)療器械臨床試驗的隨機化做了具體的描述，再次重申了隨機化是平行對照、配對設(shè)計、交叉設(shè)計等臨床試驗需要遵循的基本原則，其是為了保障試驗組和對照組受試者在各種己知和未知的可能影響試驗結(jié)果的基線變量上具有可比性。

　　隨機化的由來

　　隨機化分組的思想最早形成于1662年，比利時醫(yī)生Van Helmont提出了成組隨機的思想，即先將所有受試者分為兩組，再用隨機的方法確定哪一組接受試驗處理，哪一組接受對照處理。1898年，F(xiàn)ibiger對該法進行了改進，提出了交替分組法進行分組。

　　現(xiàn)代意義上的臨床隨機化分組的提出和應(yīng)用，是在英國醫(yī)學(xué)研究會領(lǐng)導(dǎo)下開展的鏈霉素治療肺結(jié)核的臨床試驗。該試驗中采用了英國流行病學(xué)家和臨床試驗統(tǒng)計學(xué)家Hill提出的基于受試者個體進行隨機化分組的思想，以控制混雜因素，提高組間的可比性。研究結(jié)果發(fā)表在1948年的BMJ上。這一研究對于臨床試驗起了科學(xué)的引領(lǐng)作用，從根本上改進了臨床研究的質(zhì)量，從此開創(chuàng)了臨床隨機對照試驗的新紀元，并逐漸成為了臨床試驗的標準設(shè)計。

　　隨機化的意義

　?。?）隨機化能客觀避免受試者入組時的選擇性偏倚，若在試驗入組時不采用隨機化方法，則無論受試者或研究者有意還是無意，都可能會因為選擇性的處理分配而導(dǎo)致偏倚。
　?。?）隨機化能較好保證混雜因素的組間均衡性，無論是已知的還是未知的、可測量的還是不可測量的因素，隨機化都可增加各組間基線的可比性。
　?。?）隨機化能有效提供統(tǒng)計學(xué)分析方法的理論基礎(chǔ)，大部分的統(tǒng)計學(xué)分析方法都是以隨機事件為基礎(chǔ)的，只有在隨機化的前提下，這些方法的應(yīng)用才具有合理性。
　　因此，臨床試驗唯有做到了隨機化方可較好的避免選擇性偏倚，進而為統(tǒng)計推斷提供正確的理論基礎(chǔ)。

　　隨機化的方法

　　隨機化可以分為固定隨機化方法和動態(tài)隨機化。
　?。?）固定隨機化方法是按照事先確定的概率將受試者分配至不同的處理組別，并在整個研究過程中保持分配概率不變。常見的有簡單隨機化、區(qū)組隨機化、分層隨機化、分層區(qū)組隨機化。
　　（2）動態(tài)隨機化指在臨床試驗過程中受試者隨機化分組的概率將根據(jù)入組的受試者情況而變化的方法，為了更有效地保證各組間的例數(shù)和某些重要的分層因素在組間的分布接近，在有些樣本量較小但又不能不考慮某些重要的分層因素的情況下尤為必要。

　　以下主要介紹簡單隨機化、區(qū)組隨機化、分層隨機化、區(qū)組分層隨機化及中央隨機系統(tǒng)。

　　簡單隨機化即最簡單的隨機化方法，也稱完全隨機化，是指利用擲硬幣或隨機數(shù)字表等方法，不加任何限制和干預(yù)進行隨機化。簡單隨機化的隨機性最強，但在樣本量較少的情況下容易出現(xiàn)組間不均衡的情況。有研究表明，當(dāng)樣本量大于1000時，簡單隨機化才能達到較好的平衡?，F(xiàn)如今更多的研究者采取相對于簡單隨機化來說，能確保組間樣本量大小和基線特征平衡（某種程度上）的方法，如區(qū)組隨機化。

　　區(qū)組隨機化是目前最常用的隨機化方法之一，其主要思想是利用區(qū)組來保證組間分配的均衡性。區(qū)組長度是預(yù)先設(shè)定的與處理組個數(shù)、分配比例和樣本量有關(guān)的參數(shù)，無論是在臨床試驗的進行過程中，還是試驗結(jié)束時，區(qū)組確保了整體試驗的處理組間的均衡性。

　　根據(jù)隨機化過程中是否改變區(qū)組長度，區(qū)組隨機化可分為固定區(qū)組隨機化和變化區(qū)組隨機化。對區(qū)組隨機化的區(qū)組大小選擇應(yīng)該盡可能的小以限制組間可能的不平衡，但又需要足夠的長度以保證在每個區(qū)組的序列結(jié)束時具有較低的可預(yù)測性。固定區(qū)組隨機化不言而喻?？勺兓瘏^(qū)組長度隨機化指采用多個區(qū)組長度產(chǎn)生隨機分配序列。常見的可變區(qū)組長度的隨機化方法分配過程為：首先根據(jù)臨床試驗方案中的樣本量、處理組數(shù)和分配比例規(guī)定好可變的區(qū)組長度有哪些，長度總為整數(shù)分配比例之和的整倍數(shù)，如兩處理組情況等比例分配下，區(qū)組長度通常為2、4、6混合或2、4混合或4、6混合；三組情況等比例分配下類推，區(qū)組長度通常為3、6和9混合。在產(chǎn)生隨機分配序列時，依次隨機抽取區(qū)組長度，然后區(qū)組內(nèi)隨機，直至受試者被隨機分配完畢。

　　表面上看，這種先在區(qū)組水平上隨機、然后進行區(qū)組內(nèi)隨機的方法能使得研究者猜測下一個處理分配的難度增加，降低了潛在的選擇偏倚，但有研究發(fā)現(xiàn)該方法隨機性和均衡性等綜合性能并不比固定區(qū)組長度的隨機化方法高。同時，這種方法雖然可以實現(xiàn)樣本大小的平衡，但仍然可能導(dǎo)致已明確的協(xié)變量在組間分布的不均衡。另外，由于區(qū)組長度的限制，在進行受試者的隨機分配時，所有區(qū)組尾端的處理分配都可被猜中，尤其是在開放性試驗當(dāng)中，此情況更為嚴重。

　　我國的臨床試驗?zāi)壳皫缀醵疾捎枚嘀行呐R床試驗，多中心臨床試驗采用的隨機化方法主要是分層區(qū)組隨機化法。分層有助于保持層內(nèi)的均衡性，分層因素應(yīng)根據(jù)試驗?zāi)康暮陀绊懺囼灲Y(jié)果的因素來確定。在多中心臨床試驗中，中心常常是一個分層因素。當(dāng)某些因素如疾病的亞型對療效有影響時，也應(yīng)將其作為分層因素考慮。但當(dāng)受試者數(shù)過少時，不宜過多分層，否則分層后各個亞組（層次）的受試者數(shù)更少，使試驗難以實施。若增加疾病亞型作為分層因素。臨床試驗中有時分層的因素可能不止一個，例如在抗生素的臨床試驗中，除了按中心進行分層外，還可以按病種分為呼吸系統(tǒng)感染和泌尿系統(tǒng)感染兩層，此時出現(xiàn)的兩種情況（多種疾病亞型各中心的分配例數(shù)相等和多種疾病亞型各中心的分配例數(shù)不等）只是在上述兩種隨機化方法中分別追加一個分層因素。

　　在跨地域多中心的臨床試驗中，由于存在地域差異，各分中心在受試者招募隨機入組和樣品消耗等方面進度會不盡相同，通過傳統(tǒng)的人工管理方式很難對這些問題進行有效控制。隨著現(xiàn)代信息技術(shù)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用，一些公司將計算和網(wǎng)絡(luò)技術(shù)集成，成功地開發(fā)出多中心臨床試驗中央隨機系統(tǒng)。

　　中央隨機系統(tǒng)都是基于交互式網(wǎng)絡(luò)響應(yīng)系統(tǒng)（IWRS）或交互式語音相應(yīng)系統(tǒng)（IVRS）實現(xiàn)的。在系統(tǒng)中，負責(zé)隨機化的統(tǒng)計師在后臺事先設(shè)計好隨機化參數(shù)，由系統(tǒng)生成隨機分配表，研究者通過網(wǎng)絡(luò)或電話訪問服務(wù)器，輸入受試者的信息后，由系統(tǒng)根據(jù)隨機分配表給出相應(yīng)的隨機號。此外，在考慮將分中心作為一個分層因素的研究中，通過中央隨機系統(tǒng)來統(tǒng)一控制整個試驗隨機方案的分配，各分中心可競爭隨機入組，不僅可以有效地避免因各分中心試驗進度不一導(dǎo)致的延期，縮短臨床試驗周期，同時也能保障整個試驗中組間的均衡。利用中央隨機系統(tǒng)，可以實施各種隨機化方法，包括區(qū)組隨機化、分層隨機、動態(tài)隨機。不同地理位置的研究者可以通過網(wǎng)絡(luò)或語音隨時進行受試者入組登記、篩選、隨機、緊急揭盲操作；申辦者可以實時掌握各分中心的受試者入組進度并進行調(diào)整優(yōu)化。
　　來源：小正醫(yī)學(xué)-妞妞爸