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隨機對照試驗是什么意思?隨機對照試驗設(shè)計原則/模式和內(nèi)容

發(fā)布日期:2023-10-10 閱讀量:

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  隨機對照試驗(randomized controlled trial, RCT)是一種對醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)中某種療法或藥物的效果進行檢測的手段,特別常用于醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、護理學(xué)研究中。此外,RCT在司法、教育、社會科學(xué)等其他領(lǐng)域也有所應(yīng)用。隨機對照試驗的基本方法是將研究對象隨機分組,對不同組實施不同的干預(yù),以對照效果的不同。

隨機對照試驗是什么意思?隨機對照試驗設(shè)計原則/模式和內(nèi)容(圖1)

  隨機對照試驗設(shè)計原則

  設(shè)計原則隨機對照試驗的設(shè)計遵循三個基本原則,即對研究對象進行隨機化分組,設(shè)置對照組,以及應(yīng)用盲法。隨機分組是雙盲設(shè)計的前提條件,雙盲設(shè)計導(dǎo)致研究者和受試者雙方均無法知曉分組結(jié)果,又保護了隨機化不被破壞。正因為以上的設(shè)計原則,隨機對照試驗被公認(rèn)為評價干預(yù)措施的金標(biāo)準(zhǔn)。

  1. 隨機化原則(randomization)

  隨機化是臨床科研的重要方法和基本原則。對于隨機化最簡單的理解就是使所有的參與者(患者)有相同的機會被分配到干預(yù)組或是對照組。相比于與其他對照組的選擇方法,隨機對照試驗有三個優(yōu)勢,而這些優(yōu)勢恰恰是由于隨機化而體現(xiàn)。首先,隨機化可以在分配治療方案時消除偏倚;第二,隨機化有利于對研究者、參加者和評價者進行干預(yù)措施的設(shè)盲,包括可能使用安慰劑;第三,隨機化允許用概率來表示各組之間的結(jié)局差異僅僅是由機遇造成的可能性。

  2. 對照原則(control)

  對照組的選擇分為陽性對照(活性藥物或其他有效干預(yù)手段)和陰性對照(安慰劑)。需要注意的是,根據(jù)倫理學(xué)原則參與者必須知曉有關(guān)治療目的、方法、預(yù)期風(fēng)險和療效的全面、精確的信息,并且參與者在任何時候都有權(quán)退出試驗。如果設(shè)計陰性對照組,參與者勢必知曉安慰劑組的存在,而自己也有一定概率接受安慰劑的治療,因此設(shè)置陰性對照存在著較大的局限性。更為常用的對照方式是陽性對照,但陽性對照的選擇也有一定局限性,它必須是相關(guān)領(lǐng)域內(nèi)公認(rèn)的對研究的適應(yīng)癥療效最為肯定并最安全的藥物。并且原則上必須與治療藥物的藥理作用類似,此外劑型、給藥途徑等因素也需保證較好的同質(zhì)性。

  3. 盲法原則(blinding)

  設(shè)計良好的隨機對照試驗通常采用雙盲設(shè)計(double blind),意味著所有參與者——無論是患者還是研究者都不知道具體的干預(yù)措施,從而避免數(shù)據(jù)收集和評價過程中帶來的可能的偏倚。如果由于客觀條件限制(如手術(shù)、針灸等干預(yù))無法采用雙盲設(shè)計,則采用單盲設(shè)計和其他方法降低偏倚的產(chǎn)生。

  隨機對照試驗設(shè)計模式


  1. 兩組平行隨機對照試驗(parallel-)

  隨機對照試驗是采用隨機分配的方法,將符合納排標(biāo)準(zhǔn)的研究對象分別分配到試驗組與對照組,然后接受相應(yīng)的試驗措施,在一致的條件環(huán)境中,同步地進行研究和觀察試驗效應(yīng),并用客觀的效應(yīng)指標(biāo),對試驗結(jié)果進行測量和評價的試驗設(shè)計。正因為有了隨機化的概念,所以這種試驗設(shè)計是臨床研究中避免選擇偏倚和混雜因素的唯一方法。

  2. 非等量隨機對照試驗(unequal-)

  在臨床研究中,常常會遇到實際的情況是當(dāng)與“標(biāo)準(zhǔn)治療”作為對照時,參加試驗組(新藥組)的研究對象不會很多,或者由于對照組設(shè)計為“安慰對照”,則參加對照組的人數(shù)也不會很多,并且可能會長期無人問津。出于加快試驗完成進度或節(jié)約經(jīng)費的目的,可以考慮設(shè)計試驗組或?qū)φ战M較少的納入對象比例,即非等量隨機對照試驗。需要注意的是,通常接受組間療效差異的顯著水平為P<0.05,所以隨著組間樣本量比例的差距增大,則檢驗效能也隨之降低,因此應(yīng)當(dāng)選擇合適比例以保證統(tǒng)計學(xué)的檢驗效能和正確的結(jié)論,通??砂凑?:1或3:2的樣本量比例,隨機地分配于試驗組和對照組,以保證非均衡比例對于檢驗效能的影響可以接受。

  3. 群組隨機對照試驗(cluster-)

  在單個個體不適宜被作為試驗的個體單位的情況時(如同病房內(nèi)或同社區(qū)內(nèi)的試驗對象),群組隨機對照試驗是一種可以整個醫(yī)院或者社區(qū)作為隨機對照試驗的一個對象單位,將其隨機地分配在試驗組或?qū)φ战M,分別接受試驗措施的研究。除了研究單位的不同,其試驗設(shè)計和要求基本一般隨機對照試驗相同,需要注意的是群組隨機對照試驗一般需要的樣本含量比普通隨機對照試驗要大的多,此外,群組隨機對照試驗的準(zhǔn)備和組織實施也更為復(fù)雜。

  4. 單個患者隨機對照試驗(n of 1-)

  與群組相反的是針對單個患者的研究,某些患者由于慢性疾病困擾,長期同時服用多種藥物。然而其所服用的全部藥物中可能有部分確實對控制疾病有效的藥物,也有部分是無效甚至具有嚴(yán)重毒副作用的藥物。此時作為臨床醫(yī)師可對于單個個體患者,開展多種藥物作隨機對照試驗,篩選出對該患者確有療效的藥物用于本身的治療,以便于做出正確的、高質(zhì)量的臨床決策。

  5. 析因設(shè)計隨機對照試驗(factorial-)

  析因設(shè)計的隨機對照試驗得以在一個研究內(nèi)比較多種干預(yù)措施,整合兩個或數(shù)個研究為一個研究,與常規(guī)隨機對照試驗相比,析因設(shè)計是一種更高效且經(jīng)濟的研究方法。最簡單的析因設(shè)計通常為2×2的形式,即如果在該試驗中有A和B兩種干預(yù)措施,則1/4的研究對象分配至試驗組A,1/4的研究對象分配至試驗組B,1/4的研究對象分配至安慰對照組,1/4的研究對象分配至試驗組A+B。這樣設(shè)計的好處是試驗組A可以與非試驗組A的組別如試驗組B、試驗組A+B以及安慰劑對照組進行比較。同樣,試驗B組也可以與非試驗組B的組別如試驗組A、試驗組A+B以及安慰劑zhong對照組進行比較。更為復(fù)雜的析因設(shè)計為2×3,3×3,2×2×2甚至2×2×2×2×2×2或2×2×2×2×3×2的形式。在I×J形式中,I和J均為劑量等級。而決定I和J數(shù)字的則是其各自所分的級數(shù),如在AB兩種干預(yù)措施中,可根據(jù)是/否給予A干預(yù)措施而分為兩級,此時I=2,而根據(jù)是否給予B干預(yù)措施低/中/高劑量而被分為三級,此時J=3,則為2×3形式的析因設(shè)計。如果A干預(yù)措施也有低/中/高劑量,那么此時I=3,則為3×3形式的析因設(shè)計。如果現(xiàn)在有ABC三種干預(yù)措施,此時則為I×J×K的析因設(shè)計,若每種干預(yù)措施為固定劑量,即根據(jù)是/否給予A、B、C而分為兩級,此時I=2,J=2,K=2,為2×2×2析因設(shè)計。盡管析因設(shè)計隨機對照試驗看上去很完美,但需要注意的是在析因設(shè)計中,通常預(yù)先假設(shè)干預(yù)措施之間彼此相互獨立,即假設(shè)干預(yù)措施間不存在交互效應(yīng)。而現(xiàn)實情況是,正如研究者無法識別出所有混雜因素一樣,研究者也很難檢測出所有的交互效應(yīng)。

  6. 交叉設(shè)計隨機對照試驗(crossover-)

  與普通隨機對照試驗不同的是,交叉設(shè)計的隨機對照試驗包含兩個階段,第一階段中試驗組和對照組的試驗對象將會在第二階段中交換位置,并且兩個階段之間還設(shè)計洗脫期用以消除第一階段中的治療效果,也避免患者的心理效應(yīng)影響第二階段的結(jié)果。因為此種設(shè)計是在同一個體內(nèi)進行兩種干預(yù)方式的效果比較,所以可以消除個體差異,具有更好的一致性,并且在一定意義上增大了樣本含量。但需要注意的是由于交叉設(shè)計不僅包含兩個階段的干預(yù)時長且還需要設(shè)計結(jié)合藥物半衰期而制定洗脫期,所以研究時間較長,影響試驗對象的依從性,增加脫落情況的發(fā)生率。

  7. 實用性隨機對照試驗(pragmatic controlled trial,PCT)

  傳統(tǒng)隨機對照試驗的目的是確證干預(yù)措施的生物學(xué)效應(yīng),通常在理想條件下,對某一種或幾種精確定義的干預(yù)措施在嚴(yán)格篩選的研究人群中實施的效果。盡管來自設(shè)計良好的隨機對照試驗的結(jié)果是臨床證據(jù)體系中的I級證據(jù)也是金標(biāo)準(zhǔn),但正如前文所述,它在獲得結(jié)果的同時也因為嚴(yán)格的納排標(biāo)準(zhǔn),精確定義的干預(yù)措施和較為理想的研究環(huán)境下造成了其結(jié)果的外推性受限,而實用性隨機對照試驗著眼于指導(dǎo)現(xiàn)實中的臨床和衛(wèi)生服務(wù)決策,其納入的研究對象通常更為寬松,以臨床表現(xiàn)而不是確診實驗為納排標(biāo)準(zhǔn),通常比較的是臨床上可行的兩種或多種干預(yù)措施,對照組常選用常規(guī)治療而非安慰對照,且干預(yù)措施也可不完全一樣,根據(jù)實際情況及研究手冊進行調(diào)整。結(jié)局指標(biāo)的選擇通常能夠反映患者真正關(guān)心的結(jié)局,包括整體健康狀況、預(yù)后及生活質(zhì)量而不僅著眼于實驗室檢查或特定癥狀體征的改變。此外,衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)評價也通常作為結(jié)局指標(biāo)。盡管PCT的優(yōu)勢彌補了RCT的部分不足,但需要注意的是PCT由于一般不對研究對象和試驗人員實施盲法,會影響其內(nèi)部真實性。由于常展開多中心大樣本的研究,且伴隨長時間隨訪,需要更多資源支持完成。

  8. Zelen設(shè)計隨機對照試驗(Zelen design/prerandomized controlled trial)

  在隨機對照試驗的招募階段,受試者必須了解試驗情況,在簽署知情同意書后方可參與研究。知情同意書的簽署至關(guān)重要。但知情同意本身也會影響試驗結(jié)果,因其可影響臨床醫(yī)師及研究對象的參與積極性,其次影響研究對象的心理和行為(如霍桑效應(yīng),失望偏倚)。為解決RCT中由于知情同意和隨機化帶來的一系列問題Zelen設(shè)計應(yīng)運而生,即先進行隨機化,后完成知情同意。它主要適合在當(dāng)受試者對某一組干預(yù)措施有明顯偏好或受試者病情危重且目前尚無成熟有效的治療方法的情況,此外Zelen設(shè)計可避免霍桑效應(yīng)。Zelen設(shè)計分為單組同意設(shè)計和雙組同意設(shè)計。其中,單組同意設(shè)計中,試驗組試驗對象在被征求意見后,如選擇同意則進行試驗組干預(yù)措施,如選擇不同意,則進行常規(guī)處理。而對照組試驗對象則不征求意見,進行常規(guī)處理。在雙組同意設(shè)計中,試驗組試驗對象在被征求意見后如選擇同意則進行試驗組干預(yù)措施,如選擇不同意則進行常規(guī)處理;對照組試驗對象在被征求意見后如選擇同意則按常規(guī)處理,如選擇不同意則進行試驗組干預(yù)措施。這樣設(shè)計優(yōu)勢在于所有符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者均可被納入研究,且不受到醫(yī)生傾向或受試者特征等因素的影響,研究樣本更具有代表性。且隨機分組在簽署知情同意之前,醫(yī)生無需解釋隨機對照研究的概念和流程,更接近現(xiàn)實。同時試驗組的對象可以權(quán)衡利弊做出自己的選擇,而對照組的受試者也可接受常規(guī)治療。但需要注意的兩點是Zelen設(shè)計中存在換組率(拒絕率)數(shù)據(jù),兩組換組率之和與稀釋效應(yīng)及樣本增量因子的大小成正比。此外,更為重要的是單組同意設(shè)計存在醫(yī)學(xué)倫理學(xué)問題,盡管對照組的研究對象并不會因為參與研究而受到任何不公平對待,且因為參與研究反而可能受到更多便利。但對照組的研究對象甚至不知道自己成為研究對象,這與醫(yī)學(xué)研究中知情同意的原則相違背。而雙組同意設(shè)計面臨的倫理壓力則相對較小。

  9. 階梯設(shè)計隨機對照試驗(stepped-wedge-)

  階梯設(shè)計多用于群組隨機對照試驗,也可用于個體隨機對照試驗中,該方法適用于評價“利大于弊”的干預(yù)措施,或者由于現(xiàn)實條件所限而無法全面開展研究的情況。階梯設(shè)計近年來開始受到研究者的關(guān)注和重視,其基本原理是根據(jù)研究目的將研究對象分為若干小組,并對其進行編號,按照時間先后順序?qū)⒏深A(yù)過程劃分為不同階段(步長)。研究開始后按照事先確定的編號順序給予對應(yīng)小組干預(yù),已納入的小組將在研究過程中持續(xù)接受干預(yù),而未納入的小組將在研究過程中保持等待狀態(tài)可看做空白對照,隨著時間的推移,直至所有小組均接受完干預(yù)措施則宣告研究結(jié)束。在這種設(shè)計研究中,其隨機化與群組隨機對照試驗相同,但沒有專門的對照組,但隨著試驗的進行,所有入組個體均會接受干預(yù),這樣既符合衛(wèi)生決策者的目標(biāo),也能在很大程度上減輕試驗的醫(yī)學(xué)倫理學(xué)負擔(dān)。這種設(shè)計可以最大限度地使受試者受到接受到有益的處理,在不違背醫(yī)學(xué)倫理的前提下又保證了研究中的隨機和對照兩個重要因素。需要注意的是階梯設(shè)計無法做到雙盲,只能對評價者設(shè)盲;存在階梯效應(yīng),當(dāng)樣本量大小相同時,階梯設(shè)計的效能只能達到傳統(tǒng)RCT的70%左右,這會增加出現(xiàn)II類錯誤的概率;此外,由于某一時段的干預(yù)措施所產(chǎn)生的效果可能在一個或幾個步長后才會完全顯示,這種延遲的治療效應(yīng)會造成統(tǒng)計效能的損失。需要在設(shè)計之初充分考慮干預(yù)措施的延遲效應(yīng),相應(yīng)地設(shè)計合適的步長,但同時因此造成的試驗周期顯著延長也應(yīng)當(dāng)被謹(jǐn)慎考慮。

  10. 適應(yīng)性設(shè)計隨機對照試驗(adaptive)

  具體定義是指在臨床試驗中后,根據(jù)試驗內(nèi)部及外部積累的信息,動態(tài)地修改試驗設(shè)計中的某些方面,而不破壞試驗的有效性、科學(xué)性和完整性的一種設(shè)計。它主要用于新藥研發(fā)及藥物劑量探索研究,目的是盡可能將受試者分配到療效較好的一組,盡早停止試驗減少受試者總數(shù),同時也可用于罕見疾病的臨床試驗研究。目前適應(yīng)性設(shè)計的定義、方法和應(yīng)用尚未達成共識,除adaptive design及對應(yīng)的適應(yīng)性設(shè)計翻譯外,也有文獻稱之為self-design(自適應(yīng)設(shè)計)、internal pilot design(內(nèi)部預(yù)實驗)以及flexible design(可變性設(shè)計)。適應(yīng)性設(shè)計隨機對照試驗依舊擁有隨機對照試驗的隨機化原則,也需要提前根據(jù)參數(shù)和假設(shè)進行樣本含量的估算,但不同的是其隨機化原則是使新加入的試驗對象有更大幾率分配到療效較好的組別從而增加受試者的臨床獲益(如在腫瘤研究中的應(yīng)用),在樣本量方面可以根據(jù)期中分析的結(jié)果來確定下一階段各劑量組的樣本量。具體包括適應(yīng)性劑量探索研究、無縫II/III期設(shè)計、樣本量重新估計、適應(yīng)性隨機化和其他方面(如改變結(jié)局指標(biāo),統(tǒng)計方法,等效試驗和不等效試驗的轉(zhuǎn)換,增加或減少期中分析等)。盡管適應(yīng)性設(shè)計近年來也開始受到廣泛關(guān)注并得到發(fā)展,但其受到很多因素的制約,如實際操作過于復(fù)雜,可能增加潛在偏倚導(dǎo)致原假設(shè)和后期統(tǒng)計檢驗的矛盾以及增大發(fā)生I類錯誤的風(fēng)險使得最終分析結(jié)果無法解釋最初的實驗?zāi)康?。此外,隨機化的完整性在適應(yīng)性設(shè)計中可能被破壞造成組間不均衡以及研究對象特征的改變。在適應(yīng)性設(shè)計中,常規(guī)統(tǒng)計分析方法的選擇也面臨挑戰(zhàn),頻率學(xué)派統(tǒng)計可能無法對個體治療方案的調(diào)整進行預(yù)測,面對此情況需引入貝葉斯統(tǒng)計利用先驗信息對個體治療方案進行預(yù)測,這可能造成研究結(jié)果不便于被多數(shù)研究者所理解。最重要的一點是,在研究過程中出現(xiàn)的研究方案的改變可能會產(chǎn)生新的倫理學(xué)問題,如何判別這些問題并且如何確立方案的變化標(biāo)準(zhǔn)也是適應(yīng)性設(shè)計所面臨一大挑戰(zhàn)。

  小結(jié):以上的10種類型并未涵蓋所有的RCT設(shè)計模式,RCT設(shè)計中最常見的是兩組平行隨機對照試驗,確定使用何種設(shè)計模式取決于具體的研究目的和實際情況。

  隨機對照試驗設(shè)計內(nèi)容

  設(shè)計一個好的臨床研究并不是一件容易的事情,對于隨機對照試驗來說,在試驗開始之前需要進行大量的準(zhǔn)備工作。設(shè)計臨床研究方案需要團隊合作,不同背景的專家進行討論,不斷完善才能最終啟動一項研究。下面簡要介紹隨機對照試驗所涉及的設(shè)計內(nèi)容。具體細節(jié)請參見臨床試驗報告的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)(CONsolidated Standards Of Reporting Trials,CONSORT),有空我會專門介紹一下CONSORT聲明,它是隨機對照試驗的報告標(biāo)準(zhǔn),有助于醫(yī)務(wù)人員了解試驗背景、原理、目的、研究人群、干預(yù)措施、隨機方法、統(tǒng)計分析,有助于相關(guān)醫(yī)務(wù)人員對試驗的科學(xué)性和嚴(yán)謹(jǐn)性進行評估,有助于研究者提高臨床研究設(shè)計水平。CONSORT聲明的最終目的在于提高外部真實性、確保內(nèi)部真實性和設(shè)計正確的隨機對照試驗方法以保證隨機化。

隨機對照試驗是什么意思?隨機對照試驗設(shè)計原則/模式和內(nèi)容(圖2)

  CONSORT隨機對照試驗流程圖(2010版)需要報告隨機分配到各組的受試者例數(shù),接受已分配治療的例數(shù),以及納入主要結(jié)局分析的例數(shù);還需要報告隨機分組后,各組脫落和被剔除的例數(shù),并說明原因

  1. 研究目標(biāo)及研究假設(shè)

  任何研究在開始之前都需要有明確的研究目標(biāo)和研究假設(shè),隨機對照試驗也不例外。通常情況下隨機對照試驗的研究目標(biāo)是評價某種干預(yù)措施的有效性和安全性(如第二節(jié)的實例)。研究假設(shè)基于研究目標(biāo),假設(shè)是研究者對于結(jié)果的一種嘗試性的猜測,但它的正確性猶未可知。要注意研究假設(shè)必須包含以下特征:單一性;可驗證性;與已知知識有聯(lián)系;以及可操作性。下表以之前發(fā)布的研究為例,總結(jié)了研究目標(biāo)、研究假設(shè)和研究問題。

隨機對照試驗是什么意思?隨機對照試驗設(shè)計原則/模式和內(nèi)容(圖3)

  2. 隨機化方法

  包括產(chǎn)生隨機分配序列的方法,分配隱藏的方法以及具體的實施過程。

  3. 干預(yù)及對照的選擇

  各個干預(yù)及對照組的詳細內(nèi)容以及何時、如何實施。

  4. 樣本量計算

  需要提供樣本量計算的具體方法。由于樣本量計算的公式復(fù)雜多樣,目前有各種軟件(如收費軟件PASS、SAS中調(diào)用proc power語句等;免費軟件WinPepi)可以方便準(zhǔn)確的完成這一任務(wù)。但值得注意的是,在計算前研究者需要準(zhǔn)備好所需的條件參數(shù),包括預(yù)期療效(組間差異),統(tǒng)計參數(shù)(顯著性和把握度)。如使用了非劣效性設(shè)計、等效性設(shè)計、優(yōu)效性設(shè)計,相應(yīng)地還需提供計算樣本量所需的界值。

  5. 結(jié)局指標(biāo)的選擇以及統(tǒng)計分析方法

  明確定義主要和次要結(jié)局指標(biāo)以及其測量時間和方法,對具體的結(jié)局指標(biāo)選用的統(tǒng)計分析方法進行說明。

  小結(jié):RCT作為一種行之有效的臨床試驗設(shè)計,在醫(yī)學(xué)研究中有著不可替代的重要作用。醫(yī)學(xué)的四大頂級雜志皆對大樣本RCT青睞有加,循證醫(yī)學(xué)也十分重視來自于高質(zhì)量RCT的結(jié)論,并大量參考。但要注意無法保證正確、可靠的隨機化和盲法的實施以及缺乏合適對照的低質(zhì)量RCT的泛濫問題。此外,開展大樣本RCT需要大量的人力、資金支持和長時間投入,研究者開展一項高質(zhì)量的RCT會面臨很多困難;RCT人群外推性常常受到限制也是它的局限性之一。

  作者簡介

  秦宗實,香港大學(xué)李嘉誠醫(yī)學(xué)院中藥學(xué)專業(yè)在讀博士,研究方向為天然藥物與神經(jīng)疾病的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究。曾參與“十二五”國家科技支撐計劃項目、國家重點研發(fā)計劃“中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究”重點專項等臨床研究,參與研究方案及統(tǒng)計分析計劃制定。在J Urol、Am J Med、Mayo Clinic Proc、Brain Behav Immun等期刊發(fā)表論文20多篇。

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