癌癥篩查體外診斷試劑臨床評價注冊審查指導原則（2025年第16號）

附件：癌癥篩查體外診斷試劑臨床評價注冊審查指導原則（2025年第16號）.doc

癌癥篩查體外診斷試劑臨床評價
注冊審查指導原則

本指導原則旨在指導注冊申請人對癌癥篩查體外診斷試劑臨床評價資料的準備及撰寫，同時也為技術審評部門提供參考。

本指導原則是對癌癥篩查體外診斷試劑臨床評價的一般要求，申請人應依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。

本指導原則是供注冊申請人和技術審查人員使用的指導性文件，不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，應在遵循相關法規(guī)的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿足相關法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但需要提供詳細的研究資料和驗證資料。

本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發(fā)展，相關內(nèi)容也將適時進行調(diào)整。

一、適用范圍

癌癥篩查一般針對現(xiàn)階段死亡率高、疾病負擔嚴重的癌癥開展。相關癌癥在早期階段被診斷時，臨床能夠提供有效的治療手段，患者在早期得到明確診斷較晚期得到診斷具有更好獲益，有效的篩查手段可通過實現(xiàn)疾病早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療從而降低疾病死亡率，甚至發(fā)病率，改善疾病人群生存質(zhì)量。

本指導原則所述癌癥篩查體外診斷試劑是指采用某種方法、原理，對來源于人的某種生物樣本中特定的蛋白質(zhì)、核酸等生物標志物進行體外定性/定量檢測，從而單獨或與其他檢查結(jié)果（如影像學檢查）聯(lián)合對于無癥狀受試者是否罹患相關癌癥和/或癌前病變進行評估的體外診斷試劑。目的是實現(xiàn)相關癌癥的早期診斷和早期治療。篩查檢測結(jié)果為陽性的受試者做進一步的診斷，確診患者接受治療，其他受試者進入隨訪和下一輪篩查。

應根據(jù)癌癥特點確定相關風險因素，結(jié)合被測生物標志物特性以及產(chǎn)品臨床性能水平等，明確篩查試劑的適用人群。癌癥風險因素的確定應充分參考診療指南、診療規(guī)范、篩查指南等權威文獻的建議。

本指導原則適用于進行體外診斷試劑產(chǎn)品注冊申請和變更注冊申請的產(chǎn)品，重點針對臨床評價資料的準備及撰寫明確要求。

二、注冊審查要點

（一）篩查癌種的選擇

在人群中開展篩查的癌癥一般應具有以下特點：

1.具有較高的死亡率，對人群健康和生命造成嚴重危害，是目標人群現(xiàn)階段重要公共衛(wèi)生問題；

2.有早期診斷的方法；

3.對疾病不同階段的干預效果及其不良反應有清楚的認識；

4.不同階段癌癥均有行之有效的干預方案，且早期治療效果優(yōu)于晚期治療，早期干預能顯著降低死亡率。

申請人在開展癌癥篩查體外診斷試劑設計開發(fā)時應以臨床需求為導向，結(jié)合相關癌癥流行病學特征、自然史、人群風險獲益分析等因素充分考慮篩查的適宜性，應針對產(chǎn)品預期篩查癌種的選擇提供充分的支持資料。相關支持證據(jù)應基于中國人群數(shù)據(jù)和中國人群疾病特征。

在篩查癌種的選擇上可以充分借鑒國內(nèi)外已有研究成果，同時結(jié)合我國人群發(fā)病特征，選擇有循證醫(yī)學證據(jù)的、有共識的、預期具有明確獲益的癌種優(yōu)先進行篩查的探索。

目前世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）推薦的、已確認具有顯著獲益的癌癥篩查包括適齡人群的結(jié)直腸癌、宮頸癌和乳腺癌篩查。在此基礎上，各個國家根據(jù)自身國情對篩查癌種有所拓展，篩查癌種的選擇與不同國家的癌癥疾病負擔和醫(yī)療資源可及性等因素直接相關。

我國現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)和實踐支持在宮頸癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌篩查的基礎上，增加開展高風險人群的肺癌、食管癌、肝癌、胃癌、鼻咽癌等的篩查。

（二）臨床評價要求

癌癥篩查體外診斷試劑應選擇臨床試驗路徑進行臨床評價。

1. 對于已有公認篩查方法的癌癥

這里所述“已有公認篩查方法的癌癥”指的是目標篩查的癌癥已在我國具有公認的人群篩查策略和路徑的情形，例如國家衛(wèi)生健康委、國家癌癥中心等國內(nèi)權威機構已發(fā)布相關癌癥篩查指南，癌癥篩查的人群獲益有充分的循證醫(yī)學證據(jù)，證據(jù)級別和強度比較高，并得到臨床廣泛認可。

如申報產(chǎn)品適用的目標癌癥為“已有公認篩查方法的癌癥”，且目標篩查人群與篩查指南推薦人群一致，檢測陽性結(jié)果有適當?shù)?、可及時開展的疾病診斷方法以及適宜的干預措施，則申請人可通過下述方法開展臨床試驗證明產(chǎn)品臨床性能滿足需求。

臨床試驗開展時，應結(jié)合篩查癌癥的人群分布特征（如患病率等），保證入組人群對篩查目標人群總體具有良好的代表性；應選擇不少于3家（含3家）符合法規(guī)要求的臨床試驗機構開展多中心臨床試驗。

1.1 篩查性能評價

1.1.1受試者入組

癌癥篩查的臨床試驗應在預期適用的目標人群中按照臨床試驗方案設定的入組標準前瞻性入組受試者。

入組人群應具有良好的目標人群代表性，包括人群基本特征和目標癌癥相關高風險因素的分布等方面。

如適用人群為目標癌癥高風險人群，應提供高風險人群判定依據(jù)，建議與臨床篩查指南等權威文獻中確認的高風險人群定義一致。

為了保證入組受試者代表性和臨床試驗可操作性，可委托社區(qū)衛(wèi)生服務機構、鄉(xiāng)（鎮(zhèn)）衛(wèi)生院、基層疾病預防控制機構等進行受試者招募，注意應由臨床試驗機構進行委托，臨床試驗機構應對臨床試驗整體質(zhì)量控制、臨床試驗數(shù)據(jù)的真實性與合規(guī)性負責；臨床試驗中的檢測分析（包括試驗體外診斷試劑檢測、對比方法或臨床參考標準涉及的檢測等）、數(shù)據(jù)管理及統(tǒng)計分析應由臨床試驗機構完成；受試者招募、知情同意書簽署、樣本采集等基礎操作過程可由社區(qū)衛(wèi)生服務機構等完成；有關任務分工等應在臨床試驗方案中明確,由審查該臨床試驗的倫理委員會審查批準；臨床試驗機構應建立相關管理制度，明確各方職責，加強培訓和管理，確保臨床試驗結(jié)果真實、準確、完整和可追溯。

1.1.2臨床試驗方法

針對所有入組受試者應按照方案要求采集樣本，采用試驗體外診斷試劑進行檢測，所有受試者按照疾病診療指南、規(guī)范中推薦的臨床診斷方法（即臨床參考標準）獲得診斷結(jié)論，或進行隨訪，直到確認與目標癌癥相關的受試者目標狀態(tài)。隨訪時間的設定可根據(jù)前期研究結(jié)果，結(jié)合目標癌癥疾病進程特點等因素綜合考慮。

將試驗體外診斷試劑的檢測結(jié)果與相關癌癥的臨床診斷結(jié)論或隨訪結(jié)論進行對比，獲得該試劑對于目標人群特定癌癥篩查的靈敏度、特異度、似然比、陽性預測值（PPV）和陰性預測值（NPV）等指標。

如按照現(xiàn)行的篩查指南推薦，有其他篩查方法（以下稱“對比篩查方法”）與試驗體外診斷試劑的應用場景具有較好的可比性，建議在上述臨床試驗中同步采用對比篩查方法進行篩查，并將兩種篩查方法的臨床性能指標進行比較。例如結(jié)直腸癌篩查體外診斷試劑建議同步進行便潛血篩查性能的對比。

如因為某些原因無法同步完成對比篩查方法的檢測/檢查，可考慮采用歷史數(shù)據(jù)來評估對比篩查方法的臨床性能。建議提供合理的理由和依據(jù)，并對歷史數(shù)據(jù)研究入組人群代表性以及與本次臨床試驗人群特征的一致性進行分析，對采用歷史數(shù)據(jù)可能帶來的偏倚進行系統(tǒng)分析和評估，提供充分的支持資料以保障數(shù)據(jù)解釋的科學性與可信度。

1.1.3樣本量

癌癥篩查臨床試驗樣本量估算可根據(jù)產(chǎn)品預期臨床靈敏度和特異度，采用適當?shù)姆椒ǚ謩e估算疾病陽性和陰性最低樣本例數(shù)，根據(jù)相關癌癥在人群中的患病率估算總樣本例數(shù)（以最高估算例數(shù)為準）。同時考慮可能的受試者脫落比例，確定需要入組的受試者最低總例數(shù)。

1.1.4評價指標和統(tǒng)計學分析

首先應對入組人群基線信息進行分析，包括人口學信息，風險因素分布等；其次建議采用流程圖的形式說明入組人群、脫落人群、納入統(tǒng)計人群的情況，并對所有脫落病例進行分析，解釋脫落原因和脫落率可接受的理由；同時應對臨床試驗過程中的偏倚控制進行分析，包括受試者選擇偏倚、數(shù)據(jù)脫落帶來的偏倚等；最后對篩查試驗的各項關鍵性能指標和篩查安全性進行如下分析。

篩查性能指標主要包括靈敏度、特異度、似然比、PPV、NPV等。其中靈敏度和特異度直接反映了該方法針對疾病的檢測性能，PPV表明篩查陽性人群中癌癥患者的比例，與醫(yī)生對患者罹患癌癥風險的判斷直接相關，NPV表明篩查陰性人群中非癌癥患者的比例。PPV和NPV受目標人群的癌癥患病率、篩查技術的靈敏度、特異度的影響，需要結(jié)合篩查目標人群進行具體分析和解讀。如果篩查方法還可檢出癌前病變，則應分別評價針對癌前病變和癌癥的臨床靈敏度。

各項指標的計算方法見下表。

臨床靈敏度= a/(a+c)*100%

臨床特異度= d/(b+d)*100%

陽性預期值（PPV）=a/(a+b)*100%

陰性預期值（NPV）=d/(c+d)*100%

陽性似然比=臨床靈敏度/（1-臨床特異度）

陰性似然比=（1-臨床靈敏度）/臨床特異度

針對不同的癌癥、不同的適用人群等，性能評價指標可能有不同的側(cè)重，申請人應合理確定預期可接受標準，并提供依據(jù)。同時建議針對入組受試者中不同風險因素人群進行亞組分析。

臨床試驗中應針對各項評價指標進行點估計值及95%置信區(qū)間計算。同時還應計算入組人群中試驗體外診斷試劑檢測陽性率以及目標癌癥及癌前病變（如有）檢出率。

最后應將試驗體外診斷試劑各項臨床性能與對比篩查方法（如適用）的各項臨床性能進行比較，并分析申報產(chǎn)品臨床性能能否滿足臨床需求。

篩查安全性評價主要包括診斷或隨訪過程中相關并發(fā)癥、輻射暴露等傷害及其發(fā)生概率分析、假陽性和假陰性檢測結(jié)果的風險分析等，綜合評估篩查帶來的風險是否可接受。

1.2 靈敏度和特異度的分層評價

為了更加充分地評價申報產(chǎn)品針對相關癌癥的臨床靈敏度和臨床特異度，一般還應對重要亞組分別進行分層分析，使臨床性能評價更加全面地覆蓋目標人群中的各種特征，包括不同分期的癌癥病例，和不同干擾因素的非癌癥病例等。如前瞻性入組病例中某些亞組樣本量不足可針對此部分評價進一步富集入組，富集入組病例不納入1.1部分的篩查性能評價。

1.2.1目標癌癥疾病組分層分析

建議針對目標癌癥不同分期、不同組織學類型以及不同人口統(tǒng)計學特征（如需要）等亞組的臨床靈敏度進行分層分析，如篩查方法可同時篩查癌前病變和癌癥患者，則還應針對癌前病變亞組單獨分析臨床靈敏度，從而對產(chǎn)品臨床靈敏度進行充分評價。應特別關注癌前病變組（如有）、早期癌癥組的臨床靈敏度是否滿足要求。

1.2.2非目標癌癥疾病組分層分析

臨床特異度評價應考慮到目標人群中可能的各種干擾因素的影響。建議特別針對目標癌癥相關組織、器官的良性疾病組以及其他各種癌癥亞組等的臨床特異度進行分層分析。

1.3被測標志物檢測性能評價

在以上臨床性能評價的基礎上，還應根據(jù)被測標志物的特征，建立適當?shù)膶嶒炇覅⒖挤椒?，采用試驗體外診斷試劑與實驗室參考方法進行對比試驗，評價試驗體外診斷試劑針對被測標志物的檢測性能。例如當被測標志物是DNA甲基化或者基因突變時，可以采用核酸序列測定方法作為參考方法，進行對比試驗。如有適當?shù)?、具有較好可比性的同類已上市產(chǎn)品亦可用作對比試劑進行檢測性能評價。

當試驗體外診斷試劑包含多項被測標志物時，原則上應針對所有標志物分別進行檢測性能評價，陽性樣本量和陰性樣本量應分別采用適當?shù)慕y(tǒng)計學方法進行估算，評價指標主要包括陽性符合率和陰性符合率。

如不能進行上述對比試驗，或不能針對所有標志物分別完成檢測性能對比試驗，應提供充分的理由和依據(jù)，并采用合理的方法進行檢測性能評價。

1.4 其他

在對申報產(chǎn)品各項臨床性能進行充分評價的基礎上，申請人還可結(jié)合試驗體外診斷試劑預期用于目標人群的成本效果比以及受試者接受度等進行綜合分析，評價產(chǎn)品對篩查人群可能帶來的風險和獲益，并與已有篩查方法進行比較，評價申報產(chǎn)品的優(yōu)勢。此外建議申請人持續(xù)關注篩查頻率對篩查效果的影響。

2. 對于尚無公認篩查指南的癌癥

任何癌癥的篩查都不僅僅涉及到一個篩查產(chǎn)品或篩查技術的開發(fā)，而是涉及到一個篩查程序的建立，包括：明確的篩查目標人群（年齡、性別、高風險因素等）、適當?shù)暮Y查方法和篩查頻率、明確的篩查陽性受試者處置措施（進一步診斷和確診后治療的措施），并考慮合理的成本效果比和受試者接受度。

對于尚無公認篩查指南、申報產(chǎn)品是該癌癥的第一個篩查方法的情形，需要開展高質(zhì)量的臨床評價，通過系統(tǒng)的分析，確認篩查的獲益大于風險，并明確適合的篩查人群。在此基礎上應能夠建立相應的篩查策略。

開展臨床評價前應首先確認篩查檢測陽性受試者有適當?shù)?、可及時開展的疾病診斷方法及相應治療干預措施，針對陰性受試者建立適當?shù)碾S訪流程。應明確癌癥的風險因素。如需開展高風險人群篩查，應確定高風險人群判定標準或風險預測模型等，其中風險預測模型如為公開發(fā)表的，應提交參考文獻，如為自己構建的，應提供模型的參數(shù)和驗證數(shù)據(jù)。

對此類產(chǎn)品臨床評價應包括但不限于以下內(nèi)容，其中針對申報產(chǎn)品的臨床性能評價（2.1）應提供符合法規(guī)要求的注冊臨床試驗資料，針對篩查的風險獲益分析等其他方面的評價可以提交臨床試驗數(shù)據(jù)、其他臨床研究數(shù)據(jù)、科學文獻數(shù)據(jù)等資料。

2.1臨床性能評價

臨床性能評價應包括篩查性能評價、臨床靈敏度和臨床特異度的分層評價以及被測標志物檢測性能評價。此部分試驗入組標準、樣本量、評價指標等可參考1.1、1.2、1.3部分的相關內(nèi)容。此外：

篩查性能評價試驗（參考1.1所述方法開展）中主要評價指標除靈敏度、特異度、PPV、NPV、似然比以及目標癌癥檢出率以外，還應包括每診斷一例侵襲性癌癥或癌前病變（如適用）需要篩查的人數(shù)（number needed to screen to detect an invasive cancer，NNS）和癌癥各分期檢出率，并總結(jié)篩查檢測陽性受試者的診斷方法和確診時間。篩查檢測陽性結(jié)果有適當?shù)?、可及時開展的診斷方法是新的篩查方法建立的基礎。應分析篩查檢測陽性受試者后續(xù)確診所花費的時間，并評價此時間間隔的可接受度。建議包括三個月內(nèi)、六個月內(nèi)確診百分比、檢測陽性人群確診時間的50%、75%分位點等指標。確診方法應按照相關臨床診療指南、規(guī)范等提出的診斷方法執(zhí)行。

安全性評價應包括臨床試驗中篩查過程（如篩查用樣本采集）、后續(xù)診斷和治療過程帶來的并發(fā)癥、輻射暴露等傷害及其發(fā)生率的分析，假陽性和假陰性結(jié)果可能帶來的風險等；說明風險控制措施和剩余風險可接受的理由。

2.2篩查的臨床獲益和風險評價

應采用合理的方式對篩查的臨床獲益和風險進行評價，確認篩查獲益大于風險。最理想的方式是開展隨機對照試驗（RCT），如適用還可提供其他研究證據(jù)，如隊列研究數(shù)據(jù)等。

2.2.1臨床獲益評價

臨床獲益評價有短期獲益評價和長期獲益評價。

短期獲益評價一般考察癌癥晚期發(fā)病率降低、臨床分期的轉(zhuǎn)移等，從而評價篩查是否使人群獲益。長期獲益評價一般分析目標癌癥死亡率降低或全因死亡率降低，綜合評價篩查方法的應用是否使人群獲益。

上述臨床獲益的評價往往需要足夠的隨訪時間。申請人在臨床評價中可綜合可獲得的各種證據(jù)對申報產(chǎn)品預期的臨床獲益進行充分分析，對產(chǎn)品臨床價值和臨床意義進行合理闡述，提交的數(shù)據(jù)可來自文獻數(shù)據(jù)、經(jīng)驗數(shù)據(jù)，以及申報產(chǎn)品的臨床研究數(shù)據(jù)等。

2.2.2風險分析

篩查用體外診斷試劑的檢測本身帶來的傷害（包括嚴重程度和發(fā)生率）一般比較輕微且比例較低，例如宮頸癌篩查時宮頸上皮脫落細胞采樣造成的不適、出血等。癌癥篩查造成的主要風險一般來自篩查檢測下游事件，包括篩查后診斷流程中的并發(fā)癥、輻射暴露等傷害、篩查檢測的假陰性和假陽性結(jié)果帶來的風險、過度診斷風險以及篩查帶來的焦慮等。應在產(chǎn)品風險分析的基礎上明確風險控制的措施以及評估剩余風險是否可接受。

2.2.2.1應評價篩查過程本身和篩查后的診斷等管理流程中可能發(fā)生的并發(fā)癥、輻射暴露等傷害及其發(fā)生概率。

2.2.2.2假陽性檢測結(jié)果可能造成不必要的侵入性診斷和治療的傷害。應評價假陽性比例、因假陽性結(jié)果造成的不必要的侵入性診斷和治療的比例以及因此而造成傷害（并發(fā)癥、不良心理影響等）的比例等指標。

2.2.2.3假陰性結(jié)果可能使得患者或醫(yī)生忽視重要的癥狀，從而延誤疾病的診斷和治療。應評價篩查檢測假陰性結(jié)果的比例。并結(jié)合預期篩查頻率分析假陰性結(jié)果帶來的風險。

2.2.2.4過度診斷。過度診斷指的是部分早期病變可能永遠不會發(fā)展至臨床期、也不會影響受試者壽命的情形，因此篩查產(chǎn)生的早期診斷是沒有必要的，反而因進一步的侵入性診斷帶來傷害和風險。應分析針對目標人群的篩查帶來的過度診斷的情況，并評價其可接受程度。

2.2.2.5篩查帶來的焦慮影響等。

2.3其他

一個新的癌癥篩查方法只有推廣到人群才能真正證明是否能夠在人群層面上使受試者獲益,應在臨床應用后持續(xù)觀察是否產(chǎn)生人群層面的發(fā)病率、死亡率變化等方面的獲益；并關注和優(yōu)化篩查頻率，以實現(xiàn)更優(yōu)的篩查效果。

（三）多癌種聯(lián)合篩查產(chǎn)品的考慮

多癌種聯(lián)合篩查在上述評價的基礎上還需要考慮癌種組合的合理性、適用人群的選擇、陽性檢測結(jié)果組織溯源的準確性；同時結(jié)合多癌種聯(lián)合篩查帶來的后續(xù)診斷的復雜性，充分分析檢測陽性受試者疾病確診時間、診斷過程中可能發(fā)生的傷害和確診檢查的可及性等。應進行更加充分的風險獲益分析。以下問題應特別注意：

1.應具有良好的組織溯源能力，并在臨床研究中充分論證組織溯源準確性滿足需求。

2.臨床試驗前應確認診斷陽性受試者有適當?shù)摹⒖杉皶r開展的疾病診斷方法及相應治療干預措施；明確陽性受試者的診斷流程、預期確診時間和陰性受試者隨訪流程、隨訪時間。

3.需要考慮到確診過程中并發(fā)癥、輻射暴露的發(fā)生、假陽性、假陰性結(jié)果、以及癌種的誤判等可能給受試者帶來風險以及心理負擔。鑒于多癌種聯(lián)合檢測時，陽性受試者可能面臨更加復雜的癌癥診斷流程，假陽性結(jié)果帶來的并發(fā)癥風險需要更加重視。

多癌種聯(lián)合篩查產(chǎn)品的設計開發(fā)應以臨床需求為導向，以循證醫(yī)學證據(jù)為支持，進行充分的風險獲益分析，為癌癥早診早治提供有效工具。

三、參考文獻

[1]國家市場監(jiān)督管理總局.體外診斷試劑注冊與備案管理辦法: 國家市場監(jiān)督管理總局令第48號[Z].

[2]國家藥品監(jiān)督管理局 國家衛(wèi)生健康委員會.醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范：國家藥品監(jiān)督管理局 國家衛(wèi)生健康委員會2022年第28號[Z].

[3]國家藥品監(jiān)督管理局.體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則：國家藥品監(jiān)督管理局2021年第72號[Z].

[4]Principles of Cancer Screening. Surg Clin North Am. 2015 October ; 95(5): 953-966. doi:10.1016/j.suc.2015.05.009.

[5]Screening for Lung Cancer. US Preventive Services Task Force Recommendation Statement. JAMA. 2021;325(10):962-970.

[6]Screening for Breast Cancer: U.S. Preventive Services Task Force Recommendation Statement. Albert L. Siu, MD, MSPH, on behalf of the U.S. Preventive Services Task Force. Ann. Intern Med. 2016;164:279-296.

[7] Smith RA, Andrews KS, Brooks D, Fedewa SA, Manassaram-Baptiste D, Saslow D, Wender RC. Cancer screening in the United States, 2019: A review of current American Cancer Society guidelines and current issues in cancer screening. CA Cancer J Clin. 2019 May;69(3):184-210. doi: 10.3322/caac.21557. Epub 2019 Mar 15. PMID: 30875085.

[8]WHO regional office for Europe. A short guide to cancer screening：Increase effectiveness, maximize benefits and minimize harm, 2022.

[9]WHO. PRINCIPLES AND PRACTICE OF SCREENING FOR DISEASE J. M. G. WILSON & G. JUNGNER, 1968.

[10]詹思延. 流行病學[M]. 第8版.人民衛(wèi)生出版社, 2017.

[11] Hamashima C. Cancer screening guidelines and policy making: 15 years of experience in cancer screening guideline development in Japan. Jpn J Clin Oncol. 2018 Mar 1;48(3):278-286. doi: 10.1093/jjco/hyx190. PMID: 29315389.