臨床試驗文件受控亂象：當“合規(guī)”變成“違規(guī)”的推手

在醫(yī)療器械與藥物所涉及的對科學性、倫理性以及數(shù)據可靠性具有重大影響意義的臨床試驗領域范圍之內，被廣泛認知且起著核心準則作用的《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》（GCP）以及《醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范》，卻在實際實踐操作的具體環(huán)節(jié)過程當中，出現(xiàn)了一種原本不該出現(xiàn)、本末倒置到令人堪憂程度的所謂“過度合規(guī)”現(xiàn)象，尤其是在對文件進行嚴格受控管理這一關鍵環(huán)節(jié)里頭，部分機構以一種極為僵化生硬執(zhí)行內部所規(guī)定流程的方式，而這種既繁瑣異常又相當不切實際的做法，不但未能按照預期提升整體質量，反而卻直接致使對GCP所明確的核心原則產生了嚴重的偏離情況發(fā)生。

文件受控的初衷與現(xiàn)實的背離

在GCP體系之中，被稱作文件受控（Document Control）的這一概念，其根本目的在于確保那涉及臨床試驗的所有關鍵文件能夠具有版本正確性、完整性以及可追溯性等特性，同時防止那些未經授權的修改情況出現(xiàn)，或者避免意外丟失事件發(fā)生，它作為一個基礎管理工具，是旨在保障試驗數(shù)據質量得以維持以及過程規(guī)范性能夠實現(xiàn)的存在 。

然而在那部分臨床試驗機構于執(zhí)行的這一層面之上，原本設定的這一美好初衷竟不知不覺間發(fā)生了令人意想不到的扭曲情況，此時整個關注點從原本至關重要的“保障試驗質量這個關鍵核心點”莫名地偏移到了僅僅“文件形式完整這樣表面的方面”，而這種極為不妥的偏移具體呈現(xiàn)出一種過度傾向的形式化管理模式，也就是無論各類文件本身性質究竟如何以及在不同使用場景之下的特殊要求，一律均被要求加蓋那種標有“文件受控”字樣的印章，此種做法乍看之下仿佛顯得相當嚴謹，可是一旦缺乏具備高效且又合理特性的配套管理流程來加以支撐的話，便會以相當迅速的速度演變成阻礙試驗流程正常推進的猶如“絆腳石”一般的存在，就好比要求所有的文件，其中還包括那種即時生成出來的受試者日記卡以及知情同意書（ICF）等諸多重要文件，都必須要經過那種漫長且繁瑣的內部流程最終才完成受控蓋章的操作，這種顯得極為僵化的執(zhí)行方式，居然將“文件受控”這原本作為工具的事物凌駕到了GCP所具備的根本原則之上方，最終竟導致出現(xiàn)那種“為了達到形式上的合規(guī)要求，卻反而造成實質上違規(guī)現(xiàn)象”這般令人尷尬不已的局面。

知情同意書（ICF）管理：違規(guī)操作的重災區(qū)

知情同意過程作為GCP倫理原則那至關重要的基石，其核心要點就在于通過一系列措施對受試者所應享有的知情權、選擇權以及自主權予以充分地保障，而依據《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》（2020年版）明確給出的要求，研究者被強制要求務必針對試驗情況向受試者作出十分詳細的說明，并且在受試者簽署完知情同意書之后，為受試者提供一份已然簽署且仔細注明日期的知情同意書副本或者是原件，此一舉措實質上構成了對受試者權益的一種基本保障。

但在那所謂“過度合規(guī)”的實踐進程當中，本該被重視的這一基本要求卻常常被忽視不見，其中有一個極具代表性的違規(guī)場景可被提及，某研究中心曾做出這樣的規(guī)定，即所有的知情同意書（ICF）都必須要加蓋文件受控章之后才能夠被認定為“生效”與“完整”，然而因為機構內部蓋章流程存在滯后的情況——這之中或許涵蓋部門流轉以及專人審批等諸多環(huán)節(jié)——所以就使得蓋章行為根本無法在ICF簽署的那個當下順利完成，于是所有受試者在簽署ICF之后，卻并不能像GCP所明確要求的那般能夠直接就獲取到已簽署的ICF副本，而是不得不經歷數(shù)天甚至更為漫長的等待時間，直到文件完成受控蓋章之后方可領取，并且此問題并不僅僅局限于首次知情的情況，在試驗進行期間一旦發(fā)生方案或者ICF更新，進而需要再次簽署的時候，同樣這般的狀況依舊會重復地上演，這樣的操作實際上已然直接侵犯了由GCP所賦予給受試者的基本權益，反而是將內部管理流程的優(yōu)先級置于法規(guī)要求以及受試者權益之上。

盡管針對ICF受控蓋章延遲精確統(tǒng)計的缺少是既定事實，但從諸如臨床試驗合同審批這類有著一定關聯(lián)性流程所耗費的時長里面，能夠隱隱察覺到，臨床試驗各環(huán)節(jié)那并非屬于個別現(xiàn)象的審批以及蓋章出現(xiàn)延遲情況，這些流程所經歷的延遲進一步對ICF被納入到繁瑣的蓋章流程后所產生的現(xiàn)實風險起到了佐證作用。

需注意的是，所提及之上的數(shù)據，是源自那些由不同研究以及各類機構所分享出來的相關經驗，然而具體對應時間方面，會由于各個機構自身所設定執(zhí)行的SOP流程以及實際執(zhí)行時候所體現(xiàn)出的效率這些因素，從而出現(xiàn)有所差異的狀況，可不管怎樣它們卻共同達成對一種情況的揭示，即文件在流轉過程當中進行蓋章這一環(huán)節(jié)可能存在著那種較為顯著的延遲情形 。

亡羊補牢式“合規(guī)”背后的更大風險

那種于監(jiān)管檢查重壓之下所呈現(xiàn)出的類似“亡羊補牢”這般有著更高風險性的操作，就如同某研究中心在遭受監(jiān)管機構現(xiàn)場檢查之際，被明確指出存在“文件未受控”這樣問題的情形；而該中心為應對此一缺陷項，在檢查結束之后，對項目之下所有已然簽署的ICF，實施了統(tǒng)一且具備追溯性質的受控蓋章這一行為，其中甚至涵蓋在檢查之前早已完成簽署流程的ICF 。

這種被稱為“事后補章”的行為，從表面的視角來進行觀察，它好像是對文件在形式層面所存在的“缺陷”給予了一定程度上的彌補，然而就其實際的本質而言，實則是對文件所應具備的真實性以及嚴肅性造成了破壞；原因在于一方面這種做法根本無法改變文件于簽署那個特定時刻并未處于受控狀態(tài)這樣的事實，另一方面在已經完成簽署的文件之上開展任何后續(xù)的且未加以明確說明的添加操作比如蓋章之類的行為，極有可能引發(fā)眾人對于文件原始狀態(tài)的深深質疑。按照相關的質量管理規(guī)范要求，對于臨床試驗記錄的任何更改都必須嚴格遵循既定的程序，也就是要保留住原始記錄，并且由實施修改的人員進行簽名、注明日期以及闡述相應的理由。而在經過檢查之后對數(shù)量眾多的歷史文件實施統(tǒng)一蓋章的行為，顯然是不符合這一重要原則的。在《醫(yī)療器械臨床試驗項目檢查要點及判定原則》當中，已然將“修改……臨床試驗數(shù)據，嚴重影響安全性有效性評價”這一情況列為嚴重不符合的項目。雖然蓋章這一行為并不直接就等同于修改數(shù)據，然而這種追溯性的操作毫無疑問地觸及了文件完整性以及原始性的紅線，極有可能被視作是一種影響文件可信度的不規(guī)范行為，從而為后續(xù)埋下了更為巨大的合規(guī)隱患。

回歸GCP本質：以原則指導實踐

導致臨床試驗文件管理呈現(xiàn)出亂象的這一情形，其深層根源被認定為對GCP精神產生了那種將合規(guī)僅僅狹隘地理解為對形式主義盲目跟從的誤讀，而真正意義上的質量管理所應達成的局面，理應是讓程序以服務于原則為目的去運作，而絕非出現(xiàn)讓原則被迫屈從于程序這般狀況。

將保障受試者權益作為GCP那不可動搖的且處于最高層級的原則，而于知情同意這一重要環(huán)節(jié)之中，無論機構內部所存在的文件受控流程究竟呈現(xiàn)何種狀態(tài)，受試者簽署ICF之后能夠獲取其副本這一點必須要得以確保，此乃是堅決需要堅守的底線，并且任何內部管理規(guī)定均不得與該底線之間產生沖突狀況。

因此對于臨床試驗各參與方而言，像申辦方、臨床研究中心以及倫理委員會這樣的主體，必須要重新去審視那現(xiàn)行的文件管理流程這一情況。要是文件受控是必須執(zhí)行的情況，那么就至關重要的一點在于，建立起一個能夠與臨床實踐節(jié)奏互相匹配的高效管理流程這件事，例如對使用電子化系統(tǒng)來進行文件簽署與管理予以推廣，通過這樣做可以將因人工流轉所帶來的延遲有效地減少。同時，當監(jiān)管機構與倫理委員會處于進行審查的階段的時候，也需要具備那種能夠穿透表象、并且直擊本質的能力，也就是不僅要去看文件上是否存在所謂的“受控章”，更加要去關注文件管理的實際執(zhí)行過程究竟是否真正地對受試者權益起到了保護作用，又是否切實保障了數(shù)據的可靠性。

文件管理作為一種在確保臨床試驗質量方面發(fā)揮重要作用的關鍵手段，然而其絕不應當被異化為一種如同阻礙科學與倫理前行腳步般的枷鎖，尤其當某個旨在達成“合規(guī)”目標而專門設立的流程，其執(zhí)行之后所呈現(xiàn)出來的結果卻總是頻繁地導向“違規(guī)”狀況之時，那么這個流程便已然失去了其存在所應具備的價值，要知道臨床試驗所追求的質量與合規(guī)這兩個關鍵方面，追根溯源最終是來源于對GCP核心原則進行的那種深刻理解以及堅定執(zhí)行過程，而絕非是通過機械又僵化地去堆砌各種各樣管理形式來實現(xiàn)，在此過程中，申辦方、研究中心以及監(jiān)管方都必須以共同努力的方式，去確保諸如文件受控之類的管理措施能夠真正地服務于試驗質量獲得提升這一根本目的，而不是讓這些措施成為一個出現(xiàn)本末倒置情形且華而不實的所謂“合規(guī)陷阱”。