從稽查角度給監(jiān)查員帶來的幾點思考

在那具有專業(yè)性及復雜性特征的醫(yī)療器械臨床試驗領域之中，稽查這項以獨立姿態(tài)呈現的質量評估活動，其經由一系列嚴謹且細致流程所產生的發(fā)現，通常而言往往是能夠比較深刻地去反映在整個臨床試驗執(zhí)行的復雜且多變的過程里面所存在著的至關重要的關鍵問題的。自有著特殊時間節(jié)點意義的2021年起始，筆者本人以深度參與的方式介入到了數量超過50次的研究中心稽查相關工作之中，而這諸多豐富的經歷，則為以一種獨特視角來對臨床監(jiān)查（Monitoring）這項工作展開審視提供了一種潛在的可能。本文主要的目的在于將那些從親身經歷的稽查實踐活動里通過深度分析與提煉所得到的若干思考進行分享，其意在能夠為廣大的臨床監(jiān)查員（CRA）伙伴們在實現工作質量方面的提升上帶去具備實際參考價值的內容。

一、源數據確認函的精準定位與執(zhí)行

在稽查的這個環(huán)節(jié)當中，有一個極其高頻被發(fā)現的狀況就是，相當大比例的研究中心所提供出來的那被稱作原始數據確認函（Source Data Agreement, SDA）的內容，實際上并沒有達到準確無誤的程度。諸多的研究中心以及CRA人員，他們或許會這樣認為，在SDA里，將文件以盡可能多地去羅列的方式，或許會是一種顯得更“保險”的策略，其原因在于，他們覺得如此這般操作便能夠對后期的更新進行有效減少。不過呢，這樣的一種做法背后其實是潛藏著風險的，比如當同一個數據點同時在多份不同的文件里均有出現，然而這些文件當中對于此數據點的記錄卻不一致的情況下，那么就會出現一個關鍵問題，即究竟應該以哪一份文件當中所記錄的內容作為最終的標準呢，要知道這可是直接與數據的完整性以及可靠性密切關聯著的呀。

SDA所制定的那份核心目的指向這樣一種情形，即本質而言這份文件本應作為研究團隊其中涵蓋研究者、研究護士以及CRC等等成員，在試驗啟動之前共同去仔細梳理訪視流程，對各自的職責分工予以明確之后所形成的，約定每個關鍵數據點首次被記錄下來的具體所在位置也就是所謂的“源”，并且承諾會依照此種約定去執(zhí)行的書面性質約定，而它必須要做到對“源”究竟在哪里進行清晰的界定這一點。

CRA所涉關鍵動作乃是于首次監(jiān)查訪視之際，需以嚴格按照上述思路為準則，對SDA內容的準確性予以仔細核對，而重中之重又在于，要針對文件里所指定的“源”位置是否為該數據點首次且直接產生記錄之處展開確認，只有經此確認之后，CRA的監(jiān)查精力才有可能有效地將焦點投放至對于真正的“源”數據審閱（亦作Source Data Review, SDR）之上。

實例在進行解析之時，所選取的是以生命體征這類在醫(yī)學研究領域較為關鍵且會常常被重點關注的數據為例，而這些生命體征具體涵蓋像血壓、體溫等不同方面的數據信息。正常情形下，對于這些數據而言，往往是由專門負責研究相關工作的護士來加以測量操作，并且在完成測量之后會直接將其記錄在特別為記錄生命體征所準備的記錄表或者是護理記錄單之類專門的載體之中。關于病歷方面，比如像病程記錄這一類的病歷內容里所存在的有關生命體征的相關記載信息，大多時候其實是研究者在后續(xù)的工作過程當中，依據前面提到的研究護士所產生的原始記錄，通過謄抄或者總結這樣的方式而形成的相應結果。所以從根本上來說，真正意義上的所謂 “源”，實際上就是那些由研究護士所產生并且記錄在生命體征記錄表或者護理記錄單當中的原始記錄，而并非是病歷之中對于生命體征的轉述部分。那么就病歷中關于生命體征出現的謄抄錯誤這一狀況而言，它在性質上與源數據自身所出現的錯誤相比，是具有不同之處的，這種謄抄錯誤并不一定就能夠構成那種對于試驗數據的完整性以及準確性產生影響的核心關鍵問題。

關于審閱范圍應當如何予以靈活把握這一關鍵要點，其核心問題聚焦于是否必然要針對所有病歷當中出現的那類轉述記錄毫無例外地展開SDR工作以及相關錯誤的細致更正，然而實際情況卻是答案并非呈現出絕對的態(tài)勢，在此情境之下，CRA必須憑借對各式各樣具體情況所進行的全面且深入地考量與權衡來展開進一步審慎判斷。

1.該生命體征數據是否涉及更復雜的記錄鏈或衍生計算？

2.該數據點是否關聯到重要的不良事件（AE）或終點事件？

當綜合考慮上述各類多元因素以實現全面剖析時，對病歷里該特定部分記錄予以SDR以及更正這一舉措所具備的實際價值連同必要性，就需進行全方位、系統性的評估；而在此種情形之下，將各類資源集中投放于那些真正意義上可被視為“源”以及關鍵的數據之上，這一行動實則可被看作是邁向提升監(jiān)查效率進程里的關鍵且不可或缺的一步，其不僅契合《醫(yī)療器械臨床試驗質量技術規(guī)范》（NMPA, 2023 ）之中針對監(jiān)查目的所設定的核心要求，即實現對報告數據準確以及完整且具備可溯源特性（b）的驗證，而且與FDA所秉持的基于風險的監(jiān)查（RBM）理念相符，這一理念著重關注那些對研究結果能夠產生關鍵影響的數據方面。

二、善用計算機化系統，提升SDV效率與精準度

在當下處于進行時的臨床試驗的這個大環(huán)境之下，那電子數據采集系統也就是常說的EDC以及交互式網絡響應系統也就是所謂的IWRS，以一種相當廣泛普遍的應用狀態(tài)存在著。而對于這些系統所具備的一系列優(yōu)勢，例如那數據實時性以及邏輯核查方面的特點，還有存在的局限之處，像依賴網絡以及可能出現錄入錯誤等情況，是被大家以一種普遍的狀態(tài)所了解知曉的?？墒?，經由稽查這項工作所發(fā)現的情況卻是，在眾多的CRA之中，真正能夠借助這些系統所擁有的功能，進而讓工作效率獲得顯著提升的，并不屬于多見的那類情況。

系統功能所具備的潛在價值體現在這樣一個方面，即那具有強大的數據查詢以及篩選與導出功能的計算機化系統，它能夠為CRA去實施那有著明確目標指向的源數據核對（也就是Source Data Verification, SDV）提供十分有力的工具；并且在即便項目明確要求要做到100% SDV 的這種情況下，若能對系統予以合理的利用，則能夠讓流程朝著更優(yōu)化的方向發(fā)展，從而將關注點集中在相關的風險點之上。

稽查案例所帶來的啟示在于，在某次稽查行動當中，某中心的一名受試者被發(fā)現竟然合并使用了方案明確嚴令禁止使用的藥物，此情形毫無疑問地構成了一條重大方案違背（Major Protocol Deviation）；緊接著，稽查員對于CRA的處理過程展開了進一步深入了解，具體而言，CRA于現場察覺到該問題之時，便與研究者以及CRC展開溝通，試圖明確究竟是特殊情況所致抑或是系統性忽略引發(fā)此狀況；而當初步做出可能是后者原因的判斷之后，稽查員通過借助EDC系統這一途徑，迅速導出了該中心全體受試者的合并用藥記錄清單，并且對同類藥物展開篩選工作；最終所呈現的結果是，發(fā)現還存在另外2例受試者出現相同問題，此發(fā)現便作為一項重大稽查發(fā)現項而被予以記錄下來。

效率提升所涉及的關鍵要點在于，令人深感遺憾的情況是，當與該CRA展開溝通并從中知悉，在首次察覺到那類禁用藥物問題之后的數次監(jiān)查進程當中，這項操作實則并非具備過高難度的EDC數據導出核查工作，卻始終未能得以有效施行，而其原因往往被歸結至“沒有充足時間對全部病例開展SDR”，這就宛如已然發(fā)現了至關重要的問題線索，然而卻由于未能妥善運用現存工具針對同類風險展開高效排查，進而造成潛在的、可引發(fā)系統性錯誤的隱患持續(xù)存在，畢竟反復出現的、性質雷同的不依從情形，乃是臨床試驗質量方面所絕對忌諱的重大問題。

針對工具應用所給出的相關建議而言，熟練掌握EDC/IWRS等系統那數據檢索以及導出功能這一事項，對于CRA來說是極為必要的，此點需要著重予以明確；在現場監(jiān)查過程當中或者遠程數據審閱階段，一旦察覺有諸如方案違背、異常值以及關鍵AE之類的異常數據出現的情況下，應當馬上對這些系統所具備的相關功能加以利用，而這其中所包含的邏輯關系需深入考量分析。

1.定位該異常數據點。

2.憑借著具有特定篩選功能的篩選器，以一種力求高效的方式，對本中心范圍內除當前研究對象之外的其他受試者，逐一地去仔細檢查，查看其是否出現與此次所關注情況同類或者存在某種關聯的異常情形這一重要步驟，進而展開后續(xù)深入研究工作，而此步驟的執(zhí)行對于全面了解整體狀況具有不容忽視之意義。

3.根據篩選結果，有針對性地擴大SDR/SDV范圍，確認問題的普遍性或孤立性。

這種將基于風險特點并且能夠熟練運用工具予以落實的方法，實際上可以看作是被《醫(yī)療器械臨床試驗質量技術規(guī)范》所明確要求的具體方面，即監(jiān)查員所配置的人數以及對項目開展監(jiān)查的次數應當與醫(yī)療器械臨床試驗在復雜程度等方面實現相匹配，與此同時也體現在監(jiān)查員必須要在具備關聯專業(yè)領域背景知識的基礎上，對詳細的臨床試驗方案及其緊密相關的眾多文件了如指掌，并且從整體趨勢而言，這樣的方式也與高效監(jiān)查所倡導的理念是相符合的一種體現。

三、識別研究中心特質，實施個性化管理

通常由申辦方或CRO項目組所提供的那套包含了諸如知情同意書模板、招募廣告以及量表/問卷等項目層面文件，還有像生命體征記錄表、受試者日記卡這類表格模板，然而在稽查這個環(huán)節(jié)中卻發(fā)現，部分執(zhí)行工作的CRA出現了未充分考慮各研究中心實際條件與操作習慣的“一刀切”這種現象。

作為申辦者于研究中心這一層面主要進行管理與協調工作從而定位的CRA角色，需對其負責且涵蓋硬件設施以及電子化程度還有研究者操作偏好、機構SOP差異這些獨特之處的研究中心，加以深入認識并予以識別，進而依據此類獨特之處，去判定標準化文件是否全然適用抑或是是否需開展必要程度的本地化微調工作。

實例一所涉及到的關于遠程監(jiān)查適應性層面而言，在部分處于領先地位、在研究方面表現先進的研究中心那里，已達成一種情況是能夠為CRA開通具備對電子病歷系統（EMR）內脫敏數據的查閱這樣一種權限，其目的在于對遠程監(jiān)查這一行為予以支持，而在此種情形之下，CRA需要展開主動的思考這一點是必須的：

當前正在被使用著的那套知情同意書（ICF）模板之中所包含的內容，從是否能夠充分向受試者做到告知這樣的角度出發(fā)，對于其脫敏之后的醫(yī)療相關信息存在著可能會被遠程進行查閱這一點，究竟有沒有進行充分告知呢？還有，在這樣一種全新模式的狀況之下，關于隱私保護相關方面的說明，這套模板內容是不是予以涵蓋了呢？進一步而言，是不是必須要在該ICF里面去增添與之相對應的條款呢？

公司所制定的層面性標準操作規(guī)程（SOP）以及具有項目特定指向性質的監(jiān)查計劃/指南之中，究竟有沒有針對遠程監(jiān)查這一關鍵環(huán)節(jié)，給予具體的操作性規(guī)范、細致的數據安全要求以及應留意的各類注意事項，而這一點對于CRA來說，必須要以確保自身遠程監(jiān)查行為能夠有可遵循之章法且合規(guī)，并且還能夠切實保護受試者隱私及數據安全為準則，因為此方面內容直接關聯到《醫(yī)療器械臨床試驗質量技術規(guī)范》里監(jiān)查目的之中的第一條，即對受試者的權利、安全以及健康的保護（a），同時也關聯到確保數據具備可溯源性這一要點（b）。

實例二所涉及的流程差異以及文件記錄方面，存在這樣一種情形，即某研究中心慣常采用的做法為，在受試者簽署那作為知情同意關鍵憑證的知情同意書（ICF）的當天，便著手去完成方案所明確要求的篩選期量表評估工作，這些量表涵蓋了諸如某些用以評估心理狀態(tài)的心理量表或者反映生活質量情況的生活質量問卷等，然而項目組所提供的標準化量表設計呢，通常情況下僅是要求填寫完成日期這一項內容，那么在此種狀況之下，僅僅憑借這么一個完成日期，從證明操作合規(guī)性的角度而言，究竟是否足以充分去證明這些量表的實際操作確實是在受試者已然處于充分知情同意的狀態(tài)之后才得以進行的呢，與此同時，是不是需要考慮在該中心所使用的量表之上增加去記錄簽署ICF的具體時間這樣的操作，或者換個角度說，要求研究者在記錄量表完成時間的時候做到更為精確一些，例如精確到分鐘這個層面呢，又或者從監(jiān)查工作的角度出發(fā)，是不是需要在監(jiān)查過程當中通過源數據里不同的記錄，額外去仔細核對ICF簽署時間與量表開始時間兩者之間的邏輯關系呢。

核心思路是，在以項目組統一標準與 GCP 原則予以遵循的這個既定的基礎條件之下，CRA 的監(jiān)查策略以及文件管理的相關要求，它們應當要展現出足夠程度的靈活性，進而達成“因地制宜”還有“量體裁衣”這般的狀況；而其中監(jiān)查員所需要做到的是，要憑借自身的主動意識去識別那些所存在的差異點，將這些差異點對于受試者權益保護、數據質量以及合規(guī)性等方面所具備的潛在影響進行評估，并且還得與項目組以及研究者展開溝通交流，從而確定出最適宜于該中心的解決方案，像對模板做微調或者是增加記錄方面的要求以及強化特定環(huán)節(jié)的監(jiān)查這類；如此種種情形，不但體現出監(jiān)查員需滿足“熟悉相關法律法規(guī)，具備相關專業(yè)背景知識……能夠有效履行監(jiān)查職責”這樣的要求，而且同時也和監(jiān)查內容里確保文件完整性和邏輯性的相關要求相互契合。