臨床試驗(yàn)中對(duì)受試者報(bào)銷、補(bǔ)償和賠償?shù)姆ㄒ?guī)要求

在臨床試驗(yàn)中，受試者補(bǔ)償也一直是一個(gè)很擰巴的問(wèn)題，既不能不給又不能多給。有時(shí)候甚至連叫“補(bǔ)助”還是“補(bǔ)償”都要糾結(jié)半天。今天我們也來(lái)研究下法規(guī)是怎么說(shuō)的~~

一、臨床試驗(yàn)中支付給受試者的費(fèi)用類型

首先，臨床試驗(yàn)里給到受試者的費(fèi)用主要分三種：合理費(fèi)用報(bào)銷、參與補(bǔ)償（或稱報(bào)酬/津貼）、研究相關(guān)損害賠償（包括保險(xiǎn)賠付）以及其他形式的補(bǔ)貼或福利。

1. 報(bào)銷（Reimbursement）：就是受試者的為參加臨床試驗(yàn)的一些花銷，比如交通費(fèi)、食宿費(fèi)、通訊費(fèi)等。

報(bào)銷應(yīng)盡量以實(shí)際票據(jù)為準(zhǔn)，或按IRB/倫理委員會(huì)批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)給予固定金額報(bào)銷。在試驗(yàn)期間，如果需聘請(qǐng)護(hù)理人員照顧，或需要家屬陪同探訪的，也應(yīng)予以報(bào)銷，但最好事先明確報(bào)銷范圍與標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)過(guò)倫理委員會(huì)審批。

2. 補(bǔ)償（Stipend / Allowance / Payment）：就是受試者因參與臨床試驗(yàn)付出的時(shí)間、精力、不便等進(jìn)行一定的補(bǔ)償，比如誤工費(fèi)，營(yíng)養(yǎng)費(fèi)等。

有時(shí)候?yàn)榱斯膭?lì)受試者完成試驗(yàn)，也可以設(shè)置“完成后激勵(lì)金”（Completion Bonus）以提高依從性和保留率。但金額必須合理（just and fair），不得過(guò)度誘導(dǎo)（undue inducement），且需要倫理批準(zhǔn)。

3. 研究相關(guān)損害賠償（Injury Compensation）：賠償主要是受試者因參加臨床試驗(yàn)而產(chǎn)生的傷害，比如SAE時(shí)在實(shí)際花銷之外另支付的費(fèi)用。

臨床試驗(yàn)屬于高風(fēng)險(xiǎn)研究活動(dòng)，一旦受試者因使用試驗(yàn)藥物或試驗(yàn)操作導(dǎo)致傷害，則需要啟動(dòng)賠償機(jī)制。包括：醫(yī)療費(fèi)用及后續(xù)康復(fù)費(fèi)用、護(hù)理費(fèi)與陪護(hù)費(fèi)、誤工費(fèi)與精神撫慰金等。

根據(jù)各國(guó)法規(guī)，賠償可以是申辦者直接支付或者由其購(gòu)買(mǎi)的保險(xiǎn)進(jìn)行支付。

二、FDA、歐盟和中國(guó)監(jiān)管對(duì)費(fèi)用的規(guī)定或要求的共同點(diǎn)

盡管各地區(qū)監(jiān)管法規(guī)在細(xì)節(jié)和技術(shù)層面存在差異，但在臨床試驗(yàn)受試者補(bǔ)償與賠償方面，F(xiàn)DA、歐盟與中國(guó)的監(jiān)管部門(mén)在以下幾方面保持高度一致。

1. 知情同意文件中必須披露補(bǔ)償與賠償信息；

2. 補(bǔ)償、報(bào)銷方案需經(jīng)倫理委員會(huì)/IRB審查；

3. 補(bǔ)償金額或方式需“合理”、“公平”，避免“過(guò)度誘導(dǎo)”；

4. 如果出現(xiàn)研究相關(guān)傷害，申辦方有賠償義務(wù)；

5. 特別關(guān)注弱勢(shì)群體權(quán)益的維護(hù)。

三、各國(guó)監(jiān)管對(duì)費(fèi)用的規(guī)定或要求的不同點(diǎn)

1. 補(bǔ)償與報(bào)銷的區(qū)分

（1）美國(guó)：FDA特別強(qiáng)調(diào)要區(qū)分“報(bào)銷（reimbursement）”與“補(bǔ)償（payment）”。在FDA看來(lái)，合理報(bào)銷一般不會(huì)構(gòu)成“過(guò)度影響（undue influence）”。但是，補(bǔ)償金額是需由IRB審核確認(rèn)其“合理、公平”的，以避免影響參與的自愿性。

（2）歐盟：雖然歐盟CTR沒(méi)有像FDA那樣強(qiáng)制區(qū)分“報(bào)銷”與“補(bǔ)償”，但I(xiàn)CH-GCP和各成員國(guó)倫理指南中通常還是會(huì)采用類似區(qū)分。在實(shí)際的臨床試驗(yàn)中，會(huì)對(duì)報(bào)銷的票據(jù)進(jìn)行更嚴(yán)格的審核，以保證按“實(shí)際發(fā)生”報(bào)銷；而補(bǔ)償部分則需要在知情同意書(shū)中寫(xiě)清楚金額和支付方式，并由倫理委員會(huì)評(píng)估其公平性和合理性。

（3）中國(guó)：2020版《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》對(duì)“報(bào)銷”與“補(bǔ)助”也沒(méi)有做出嚴(yán)格區(qū)分，而是統(tǒng)稱為“補(bǔ)償”。在實(shí)際操作中，通常由研究中心和申辦者按照倫理委員會(huì)批準(zhǔn)的方案自行約定報(bào)銷標(biāo)準(zhǔn)與補(bǔ)償金額。

2. 金額參考與標(biāo)準(zhǔn)化程度

（1）美國(guó)：FDA沒(méi)有在聯(lián)邦法規(guī)中給出補(bǔ)償金額的指導(dǎo)值，而只要求IRB根據(jù)研究性質(zhì)自行評(píng)估。各研究機(jī)構(gòu)和大學(xué)有時(shí)候會(huì)通過(guò)自身IRB網(wǎng)站提供“補(bǔ)償計(jì)算模板”或“最低/最高金額建議”，比如UCSF IRB建議參與補(bǔ)償應(yīng)“足以補(bǔ)償受試者的投入，但不至于使其忽視風(fēng)險(xiǎn)”，并給出了一些基于訪視時(shí)長(zhǎng)的金額區(qū)間參考（比如，每小時(shí)10–20美元）。

（2）歐盟：CTR對(duì)補(bǔ)償金額也不進(jìn)行干涉，由各成員國(guó)或具體研究中心自行制定各自的標(biāo)準(zhǔn)。有些國(guó)家（如英國(guó)）會(huì)基于NHS指引或本地倫理委員會(huì)（REC）制定了訪視津貼和誤工補(bǔ)償?shù)膮⒖贾?，但各?guó)差異也較大。例如，英國(guó)常見(jiàn)來(lái)回交通補(bǔ)貼不超過(guò)50英鎊/次，誤工補(bǔ)償以最低工資標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算。

（3）中國(guó)：同樣GCP和地方共識(shí)目前都沒(méi)有對(duì)補(bǔ)償金額提出具體區(qū)間或上限，由試驗(yàn)中心結(jié)合當(dāng)?shù)亟?jīng)濟(jì)水平制定報(bào)銷標(biāo)準(zhǔn)，各機(jī)構(gòu)間差異明顯。希望有組織來(lái)牽頭改進(jìn)下。

3. 保險(xiǎn)購(gòu)買(mǎi)

（1）歐盟：CTR第 76 條進(jìn)行了強(qiáng)制性規(guī)定，凡在歐盟成員國(guó)開(kāi)展的臨床試驗(yàn)，申辦者“必須”購(gòu)買(mǎi)臨床試驗(yàn)保險(xiǎn)或提供等值擔(dān)保，否則無(wú)法獲得試驗(yàn)批準(zhǔn)。此要求具有法律效力，賠償覆蓋范圍和理賠流程在成員國(guó)之間趨于統(tǒng)一，并由歐盟委員會(huì)和各國(guó)監(jiān)管部門(mén)嚴(yán)格監(jiān)督。

（2）美國(guó)：FDA并未在法規(guī)層面強(qiáng)制規(guī)定所有試驗(yàn)必須購(gòu)買(mǎi)保險(xiǎn)，但在IRB審查時(shí)，若研究方案或知情同意書(shū)中承諾賠償，則必須確保具備保險(xiǎn)或申辦者直接承擔(dān)責(zé)任。換言之，美國(guó)的“保險(xiǎn)要求”是由IRB在倫理層面動(dòng)態(tài)把控，而非硬性法規(guī)。但實(shí)際試驗(yàn)中，基本都會(huì)購(gòu)買(mǎi)保險(xiǎn)的，畢竟是高風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目，保險(xiǎn)也是對(duì)申辦者的一層保護(hù)。

（3）中國(guó)：2020版《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》第 39 條明確提出“申辦者應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)方式保證可以給予受試者和研究者補(bǔ)償或賠償”，雖然并未強(qiáng)制要求購(gòu)買(mǎi)保險(xiǎn)，但中國(guó)的倫理委員會(huì)目前都會(huì)要求申辦方購(gòu)買(mǎi)保險(xiǎn)。

值得注意的是，部分國(guó)家和地區(qū)還會(huì)對(duì)保險(xiǎn)金額等細(xì)節(jié)有更多具體的要求，比如澳大利亞要求每次事故和年度累計(jì)的最低保險(xiǎn)限額不低于1000萬(wàn)澳元；法國(guó)要求每位受試者的最低保險(xiǎn)額度為100萬(wàn)歐元，每項(xiàng)試驗(yàn)的總保險(xiǎn)額度為600萬(wàn)歐元，保險(xiǎn)責(zé)任期需延續(xù)至試驗(yàn)結(jié)束后10年。

臨床試驗(yàn)保險(xiǎn)，看似簡(jiǎn)單，實(shí)則門(mén)道也不少，需要專門(mén)研究。

4. 賠償范圍與額度細(xì)化程度

（1）歐盟：CTR要求賠償須覆蓋“因參與試驗(yàn)導(dǎo)致的任何損害”，包括醫(yī)療費(fèi)用、康復(fù)費(fèi)用、誤工費(fèi)、護(hù)理費(fèi)以及殘疾或死亡情況下的經(jīng)濟(jì)賠償。各成員國(guó)在此基礎(chǔ)上可制定更為細(xì)化的實(shí)施細(xì)則，但總體賠償范圍相對(duì)統(tǒng)一，賠償額度通常參照國(guó)法律法規(guī)確定，如法國(guó)、德國(guó)，包括英國(guó)等均已出臺(tái)本國(guó)的具體指導(dǎo)。

（2）美國(guó)：FDA對(duì)賠償范圍的要求同樣較為廣泛，包括醫(yī)療治療費(fèi)及其他相關(guān)費(fèi)用，但在賠償額度上并無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。IRB會(huì)根據(jù)試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別、受試者人群特征等因素綜合評(píng)估是否需要購(gòu)買(mǎi)額外的保險(xiǎn)，具體賠償標(biāo)準(zhǔn)常由贊助方與保險(xiǎn)公司協(xié)商確定。

（3）中國(guó)：GCP在賠償范圍上與歐盟和美國(guó)相似，覆蓋醫(yī)療費(fèi)、護(hù)理費(fèi)、誤工費(fèi)等，但缺乏全國(guó)統(tǒng)一的賠償計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)際操作中多依賴于省市或所在機(jī)構(gòu)的經(jīng)驗(yàn)性共識(shí)，例如廣東省出臺(tái)的《藥物臨床試驗(yàn)受試者損害處理共識(shí)（2020年版）》給出了一些操作流程和賠償基準(zhǔn)，但仍屬于地方性指導(dǎo)意見(jiàn)。

5. 賠償流程的透明度與時(shí)效性

（1）歐盟：CTR要求在提交倫理審查時(shí)附帶保險(xiǎn)合同或擔(dān)保協(xié)議，并在試驗(yàn)執(zhí)行過(guò)程中定期接受監(jiān)管部門(mén)或歐盟委員會(huì)的檢查，確保保險(xiǎn)和賠償機(jī)制持續(xù)有效。各成員國(guó)通常會(huì)設(shè)立國(guó)家藥監(jiān)局或衛(wèi)生部下屬機(jī)構(gòu)對(duì)案件進(jìn)行審理與監(jiān)督，若試驗(yàn)中出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，必須在規(guī)定時(shí)限內(nèi)向監(jiān)管部門(mén)報(bào)告和啟動(dòng)賠償。

（2）美國(guó)：IRB在試驗(yàn)批準(zhǔn)前會(huì)審核賠償方案并要求明確理賠流程。若受試者發(fā)生研究相關(guān)傷害，研究中心或IRB協(xié)調(diào)向申辦者或保險(xiǎn)公司提出理賠申請(qǐng)，并由保險(xiǎn)公司或申辦者在獲得相關(guān)醫(yī)療記錄后按保險(xiǎn)合同條款及時(shí)支付。FDA會(huì)對(duì)IRB的審查流程進(jìn)行抽查，以確保理賠不拖延。

（3）中國(guó)：GCP第 39 條要求“及時(shí)”賠償，但實(shí)踐中常因責(zé)任認(rèn)定和賠償標(biāo)準(zhǔn)缺乏統(tǒng)一導(dǎo)致賠付金額不定、賠付時(shí)間長(zhǎng)短不一。大多數(shù)賠償申請(qǐng)需由受試者向研究中心提出申請(qǐng)，中心再協(xié)調(diào)申辦者（或保險(xiǎn)公司）理賠。

6. 監(jiān)管與處罰機(jī)制

（1）歐盟：CTR對(duì)不履行賠償義務(wù)的贊助方可處以行政處罰、暫?；虺蜂N試驗(yàn)批準(zhǔn)，且成員國(guó)有權(quán)并必須進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查。同時(shí)，歐盟委員會(huì)會(huì)根據(jù)各國(guó)檢查報(bào)告，定期通報(bào)各國(guó)合規(guī)情況，從而形成較為嚴(yán)格的問(wèn)責(zé)機(jī)制。

（2）美國(guó)：若研究者或申辦者未按IRB批準(zhǔn)的方案執(zhí)行或延遲賠償，IRB可暫時(shí)停止試驗(yàn)相關(guān)活動(dòng)，嚴(yán)重者會(huì)被FDA列入“違規(guī)則名單”（Form 483），并可能導(dǎo)致后續(xù)試驗(yàn)申請(qǐng)受限。FDA也會(huì)通過(guò)年度風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和抽查，對(duì)關(guān)鍵環(huán)節(jié)進(jìn)行審計(jì)或現(xiàn)場(chǎng)檢查。

（3）中國(guó)：因GCP在賠償與報(bào)銷方面缺乏細(xì)化的行政法規(guī)，若申辦者未能兌現(xiàn)賠償義務(wù)，倫理委員會(huì)可建議暫?；蚪K止試驗(yàn)，但實(shí)際處罰力度相對(duì)有限，需要通過(guò)行政監(jiān)管（如藥監(jiān)局現(xiàn)場(chǎng)檢查）或司法途徑來(lái)落實(shí)賠償責(zé)任。

7. 對(duì)兒童、孕產(chǎn)婦等弱勢(shì)群體的額外保護(hù)規(guī)定

（1）歐盟：CTR及相關(guān)ICH-GCP都要求對(duì)研究涉及未成年人、孕產(chǎn)婦、易感人群等進(jìn)行額外的倫理審查，補(bǔ)償標(biāo)準(zhǔn)需符合當(dāng)?shù)胤?，并確保補(bǔ)償不會(huì)成為誘導(dǎo)參與的主要因素。多國(guó)倫理委員會(huì)會(huì)要求設(shè)置專門(mén)的監(jiān)護(hù)機(jī)制與心理輔導(dǎo)措施。

（2）美國(guó)：兒童和孕產(chǎn)婦試驗(yàn)需遵循《聯(lián)邦條例》45 CFR 46 子部分D（涉及兒童研究），明確對(duì)補(bǔ)償與賠償?shù)念~外要求，需要父母或監(jiān)護(hù)人簽署同意，并在同意書(shū)中詳細(xì)說(shuō)明補(bǔ)償條款；且IRB會(huì)重點(diǎn)審查其潛在風(fēng)險(xiǎn)與補(bǔ)償金額是否合理。

（3）中國(guó)：GCP針對(duì)兒童、孕產(chǎn)婦等弱勢(shì)群體，要求倫理委員會(huì)“特別關(guān)注”其補(bǔ)償方案是否妥當(dāng)。目前尚無(wú)專門(mén)針對(duì)兒童試驗(yàn)補(bǔ)償額度或孕產(chǎn)婦試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)補(bǔ)償?shù)闹笇?dǎo)文件?！端幬锱R床試驗(yàn)受試者損害處理·廣東共識(shí)（2020版）》對(duì)處理流程有說(shuō)明，但對(duì)額度并無(wú)統(tǒng)一規(guī)范。

以上內(nèi)容，涉及的各國(guó)法規(guī)和文件主要有以下這些，大家可以找來(lái)詳細(xì)研讀：

1. FDA. “Institutional Review Boards Frequently Asked Questions.” 1998.

2. FDA. “Guidance for Institutional Review Boards and Clinical Investigators: Payment and Reimbursement to Research Subjects.” 2018.

3. NIH Office of Human Subjects Research. “Guideline for Investigators Regarding Paying Subjects for Research Participation.” 2023.

4. UCSF IRB. “Research Participant Payments.” 2024.

5. Clinical trials - Regulation EU No 536/2014 of the European Parliament and of the Council of 16 April 2014 on clinical trials on medicinal products for human use. Official Journal L 158/1.

6. ICH  Guideline: Integrated Addendum to ICH E6 (R1) – Good Clinical Practice. R2 and R3 版本.

7. 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）. “藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）.” 2020.

8. 廣東省藥物臨床試驗(yàn)倫理委員會(huì). “藥物臨床試驗(yàn)受試者損害處理·廣東共識(shí)（2020年版）.”

作者：老T