人工耳蝸植入系統(tǒng)臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則（2017年第3號）

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人工耳蝸植入系統(tǒng)臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則

一、目的

為進(jìn)一步規(guī)范指導(dǎo)人工耳蝸植入系統(tǒng)產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)，按照《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》，撰寫本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時調(diào)整。

二、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于需要在境內(nèi)開展臨床試驗(yàn)的人工耳蝸植入系統(tǒng)。

三、基本原則

（一）人工耳蝸植入系統(tǒng)的臨床試驗(yàn)應(yīng)符合《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》及國家頒布的其他相關(guān)法律、法規(guī)。

（二）試驗(yàn)用人工耳蝸產(chǎn)品應(yīng)已經(jīng)過科學(xué)的實(shí)驗(yàn)室研究和動物研究，研究結(jié)果支持開展臨床試驗(yàn)。

1.實(shí)驗(yàn)室研究報告：植入體對磁共振的耐受性，電極在人耳蝸標(biāo)本中的狀況。

2.動物研究報告（如適用）：人工耳蝸植入動物耳蝸后聲電刺激對側(cè)鐙骨肌反射或電誘發(fā)電位。

3.臨床試驗(yàn)前應(yīng)該在國家認(rèn)可的檢測機(jī)構(gòu)獲得產(chǎn)品檢測報告。試驗(yàn)用產(chǎn)品必須與檢測產(chǎn)品是同一批次或定型的產(chǎn)品，并保證足夠的數(shù)量。

4.臨床試驗(yàn)?zāi)康模候?yàn)證與檢驗(yàn)同批次的人工耳蝸植入系統(tǒng)在正常使用條件下的預(yù)期安全性和預(yù)期醫(yī)療效果。

臨床試驗(yàn)前，應(yīng)該清楚地注明本次試驗(yàn)使用的產(chǎn)品名稱、臨床試驗(yàn)的意義以及本次試驗(yàn)產(chǎn)品的評價目標(biāo)，特別是安全性和有效性的評價指標(biāo)要十分明確。

安全性評價主要包括炎性反應(yīng)（植入部位發(fā)生紅、腫、痛、破潰），裝置工作異常。不良事件用不良事件發(fā)生例次、例數(shù)及發(fā)生率進(jìn)行描述。同時，詳細(xì)描述病例出現(xiàn)的全部不良事件的具體表現(xiàn)、程度及其與產(chǎn)品的關(guān)系。

有效性評價包括人工耳蝸產(chǎn)品的工作狀態(tài)、聽力、言語能力的改善程度。

四、臨床試驗(yàn)方案

鑒于臨床認(rèn)為人工耳蝸植入系統(tǒng)在正常使用條件下的預(yù)期有效性較明確，人工耳蝸植入系統(tǒng)臨床試驗(yàn)可以采用單組目標(biāo)值設(shè)計，目標(biāo)值的選取應(yīng)有客觀依據(jù)。

（一）受試者選擇

從人工耳蝸植入后的療效評估的角度，將受試者分為二類

1.6歲以上（含6歲）有言語功能的語后聾（包括耳聾兒童在使用助聽器后獲得言語能力者）

對這部分人群，應(yīng)該全面評估人工耳蝸的有效性（聽能和言語識別能力的提高）和安全性。語后聾患者的選擇標(biāo)準(zhǔn)：

（1）雙耳重度或極重度感音神經(jīng)性聾；

（2）助聽器無效或效果很差，在雙耳助聽聆聽條件下（70dBSPL）開放短句識別率≤50%；

（3）日常交流的方式以聽覺言語為主；

（4）無手術(shù)禁忌證。

2.6歲以下（不含6歲）無言語能力的語前聾

由于達(dá)到言語交流的時間需要二年以上，故在臨床驗(yàn)證時應(yīng)重點(diǎn)評估聽能的提高和安全性。對這部分兒童進(jìn)行臨床試驗(yàn)的先決條件是已經(jīng)完成6歲以上（含6歲）以上語后聾人工耳蝸試驗(yàn)并達(dá)到本指導(dǎo)原則的安全性和有效性指標(biāo)。6歲以下（不含6歲）語前聾兒童的選擇標(biāo)準(zhǔn)：

（1）雙耳重度或極重度感音神經(jīng)性聾；

（2）無手術(shù)禁忌證；

（3）在（最好聆聽條件下）雙耳閉合式單音節(jié)或雙音節(jié)識別率≤50%。

為保證入選病人的安全性和數(shù)據(jù)的完整性，所有入選病人均應(yīng)記入到中央注冊登記系統(tǒng)，并應(yīng)跟蹤其安全性信息。

（二）臨床試驗(yàn)的時間限定及其確定理由

不同的產(chǎn)品臨床試驗(yàn)持續(xù)時間及其確定的理由是不一樣的，應(yīng)該具有醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)資料支持，要有醫(yī)學(xué)共識。對于人工耳蝸，臨床試驗(yàn)持續(xù)時間及其確定的理由是由植入物主要的有效性及安全性研究終點(diǎn)達(dá)到穩(wěn)定的時間為依據(jù)。

當(dāng)然，更大規(guī)模和更長隨訪周期的臨床試驗(yàn)結(jié)果能夠更好地反映產(chǎn)品的真實(shí)特性。對于人工耳蝸產(chǎn)品而言，臨床試驗(yàn)的隨訪時間點(diǎn)一般應(yīng)在開機(jī)當(dāng)天、開機(jī)后1個月±7天、開機(jī)后3個月±14天、開機(jī)后6個月±30天、開機(jī)后12個月±30天（主要評價指標(biāo)時間點(diǎn)）。同時，申辦者應(yīng)特別關(guān)注患者植入后的不良事件發(fā)生情況。申辦者應(yīng)在臨床試驗(yàn)方案中說明申請注冊產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)持續(xù)時間的確定依據(jù)。

（三）臨床評價標(biāo)準(zhǔn)   

1.6歲以上（含6歲）語后聾

6到18歲以下語后聾患者不得少于20例。

（1）有效性評價（開機(jī)12個月）

①主要評價指標(biāo)：

a.裸耳聲場聽閾（0.5，1.0，2.0，4.0kHz）：平均聽閾小于50dBHL為有效

b.安靜環(huán)境下開放式單音節(jié)詞、雙音節(jié)、短句，較術(shù)前言語識別率改善20%為有效

a、b二項(xiàng)同時滿足為總體有效，總有效率至少70%

②次要評價指標(biāo)：

a.較術(shù)前助聽條件下言語識別率改善20%；

b.醫(yī)生對人工耳蝸使用性能的評價。例如：植入體厚度、電極柔韌度、便于植入程度、電極易損程度等。

（2）安全性評價：（植入后12個月內(nèi)）

①觀察內(nèi)容

a.術(shù)前、術(shù)后一周各測一次血常規(guī)、肝腎功能，有異常需要跟蹤補(bǔ)測至正常。

b.炎性反應(yīng)（紅、腫、痛、破潰）  

c.裝置工作異常

d.耳鳴 眩暈 面肌抽搐 腦膜炎  

②與植入產(chǎn)品相關(guān)的嚴(yán)重不良事件：

例如：

a.裝置不能正常工作

b.植入體排異造成的皮膚破潰

c.腦膜炎

③其他嚴(yán)重不良事件：

死亡等其他全身損害

所有不良事件均應(yīng)記錄在案。

（3）隨訪期：

①隨訪點(diǎn)：

開機(jī)、開機(jī)1月（±7天）、開機(jī)3月（±14天）、開機(jī)6個月（±30天）、開機(jī)1年（±30天）。

②隨訪內(nèi)容：

a.傷口愈合情況及不良事件（每次隨訪時）；

b.聲場下人工耳蝸助聽聽閾（0.5，1.0，2.0，4.0KHz），（開機(jī)后第6個月、12月時）

c.安靜環(huán)境下開放式單音節(jié)、雙音節(jié)、語句（開機(jī)后第6個月、12個月時）

d.血常規(guī)、肝腎功能檢查（術(shù)后7天）。

③隨訪方式：

臨床試驗(yàn)單位定期對受試者進(jìn)行隨訪、評估測試。

④調(diào)機(jī)：

隨訪與調(diào)機(jī)同時進(jìn)行。

2.6歲以下（不含6歲）語前聾

各年齡組入選病例應(yīng)大致均衡，原則上每一年齡組不少于8例。

（1）有效性評價：（開機(jī)12個月內(nèi)）

①主要評價指標(biāo)

a.裸耳聲場聽閾（0.5，1.0，2.0，4.0KHz）：平均聽閾≤5 0dBHL為有效

b.主觀問卷：3歲以下（不含3歲）用ITMAIS；3—6歲（含3歲）用MAIS。24分以上為有效。

c.安靜環(huán)境下閉合式單音節(jié)、雙音節(jié)：較術(shù)前言語識別率改善20%認(rèn)為有效

3—6歲（含3歲）：a、b、c同時滿足為有效；

3歲以下（不含3歲）：a、b同時滿足為有效；

總有效率至少70%

②次要評價指標(biāo)：

a.人工耳蝸助聽條件下言語識別率改善20%；

b.醫(yī)生對人工耳蝸使用性能的評價。例如：植入體厚度、電極柔韌度、便于植入程度等。

（2）安全性評價指標(biāo)：植入后12個月內(nèi)

①觀察內(nèi)容

a.全身功能安全性指標(biāo)：術(shù)前、術(shù)后一周各測一次血常規(guī)、肝腎功能。有異常需要跟蹤補(bǔ)測至正常。

b.炎性反應(yīng)（植入部位紅、腫、痛、破潰）  

c.裝置工作異常

d.并發(fā)癥：耳鳴 眩暈 面肌抽搐 腦膜炎  

②與植入產(chǎn)品相關(guān)的嚴(yán)重不良事件

例如：

a.裝置不能正常工作，

b.植入體排異造成的皮膚破潰，

c.腦膜炎。

③其他嚴(yán)重不良事件：

死亡等其他全身損害

所有不良事件均應(yīng)記錄在案。

（3）隨訪期

①隨訪點(diǎn)：

開機(jī)、開機(jī)1月（±7天）、開機(jī)3月（±14天）、開機(jī)6個月（±30天）、開機(jī)1年（±30天）。

②隨訪內(nèi)容：

a.傷口愈合情況及不良事件（每次隨訪時達(dá)開機(jī)滿12個月）；

b.聲場聽閾（0.5，1.0，2.0，4.0KHz），（開機(jī)后第12個月）

c.主觀問卷ITMAIS（開機(jī)后第12個月時）

d.安靜環(huán)境下閉合式單音節(jié)、雙音節(jié)（開機(jī)后第12個月時）

e.血常規(guī)、肝腎功能檢查（術(shù)后一周）。

③隨訪方式：

臨床試驗(yàn)單位定期對受試者進(jìn)行隨訪、評估測試。

④調(diào)機(jī)：

隨訪與調(diào)機(jī)同時進(jìn)行

（四）臨床性能的評價方法和統(tǒng)計分析方法

1.評估材料：

（1）6歲以上（含6歲）：

全程任選一項(xiàng)下列國內(nèi)常用評估材料：

①心愛飛揚(yáng)計算機(jī)輔助漢語普通話言語測聽系統(tǒng)

②普通話言語測聽材料MSTMs

③捷星言語評估系統(tǒng)

（2）6歲以下（不含6歲）：

采用中國聾兒康復(fù)研究中心（聽力障礙兒童聽覺能力評估標(biāo)準(zhǔn)及方法）修訂版。

2.基線測量

（1）6歲以上（含6歲）有言語功能的語后聾：

①聲場聽閾（0.5，1.0，2.0，4.0KHz）

②安靜環(huán)境下開放式單音節(jié)詞、雙音節(jié)、短句

（2）6歲以下（不含6歲）無言語能力的語前聾：

①聲場聽閾（0.5，1.0，2.0，4.0KHz）

②主觀問卷：3歲以下（不含3歲）用ITMAIS；

3—6歲（含3歲）用MAIS。   

③安靜環(huán)境下閉合式單音節(jié)、雙音節(jié)

（五）樣本量確定依據(jù)和臨床試驗(yàn)統(tǒng)計分析方法

1.樣本量確定依據(jù)

根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)，開機(jī)12個月后，產(chǎn)品的總體有效率需至少達(dá)到70%（目標(biāo)值為70%）方可被臨床接受。假設(shè)被試驗(yàn)產(chǎn)品的總體有效率可以達(dá)到85%，則在雙側(cè)顯著性水平0.05、把握度80%的情況下，至少需要64例患者，考慮10%的脫落率，共需要70例患者。

2.登記入組

由于該類研究屬于單組目標(biāo)值設(shè)計，出于保證研究質(zhì)量及病人安全性的考慮，應(yīng)將所有入組病人的相關(guān)信息記錄在中央計算機(jī)注冊系統(tǒng)內(nèi)，以備今后對病人信息進(jìn)行跟蹤、核查。建議采用基于互聯(lián)網(wǎng)（IWR）/電話（IVR）/傳真等計算機(jī)注冊系統(tǒng)分配病例注冊登記號，所有病例的注冊登記號不得二次使用。

3.統(tǒng)計分析方法

數(shù)據(jù)分析時應(yīng)考慮數(shù)據(jù)的完整性，所有簽署知情同意并使用了受試產(chǎn)品的受試者必須納入分析。數(shù)據(jù)的剔除或偏倚數(shù)據(jù)的處理必須有科學(xué)依據(jù)和詳細(xì)說明。

臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)分析應(yīng)基于不同的分析集，通常包括全分析集（Full Analysis Set, FAS）和符合方案集（Per Protocol Set, PPS），研究方案中應(yīng)明確各分析集的定義。同時，對于全分析集中脫落的病例，其主要評價指標(biāo)缺失值的填補(bǔ)方法應(yīng)在方案中予以事先說明。

臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的分析應(yīng)采用國內(nèi)外公認(rèn)的經(jīng)典統(tǒng)計方法。臨床試驗(yàn)方案中應(yīng)該明確統(tǒng)計檢驗(yàn)的類型、檢驗(yàn)假設(shè)、判定療效有臨床意義的界值（目標(biāo)值）等，界值的確定應(yīng)有依據(jù)。

對于主要評價指標(biāo)，統(tǒng)計結(jié)果需采用點(diǎn)估計及相應(yīng)的95%置信區(qū)間進(jìn)行評價。不能僅將p值作為主要評價指標(biāo)的評價依據(jù)。

（六）臨床試驗(yàn)報告和統(tǒng)計學(xué)分析內(nèi)容

1.臨床試驗(yàn)報告

對多中心臨床試驗(yàn)由牽頭單位出具臨床試驗(yàn)報告。分中心研究者應(yīng)完成臨床試驗(yàn)小結(jié)。各臨床試驗(yàn)單位不需要單獨(dú)出具分中心統(tǒng)計報告。臨床試驗(yàn)報告內(nèi)容主要包括：一般信息、摘要、簡介、臨床試驗(yàn)?zāi)康?、臨床試驗(yàn)方法、入選/排除標(biāo)準(zhǔn)、臨床試驗(yàn)內(nèi)容、臨床一般資料、試驗(yàn)用醫(yī)療器械和對照用醫(yī)療器械（如有）或者對照診療方法（如有）、試驗(yàn)的統(tǒng)計學(xué)設(shè)計類型及檢驗(yàn)假設(shè)、樣本量設(shè)定及其估算依據(jù)、所采用的統(tǒng)計分析方法以及評價方法、臨床評價標(biāo)準(zhǔn)、臨床評價的有效性評價指標(biāo)和安全性指標(biāo)、臨床試驗(yàn)的組織結(jié)構(gòu)、倫理情況說明、臨床試驗(yàn)結(jié)果、臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的不良事件以及其處理轉(zhuǎn)歸情況、伴隨治療情況，臨床試驗(yàn)結(jié)果分析、討論，尤其是適應(yīng)癥、適用范圍、禁忌癥和注意事項(xiàng)、臨床試驗(yàn)結(jié)論、存在問題以及改進(jìn)建議、試驗(yàn)人員名單。

此外，需注意以下問題：（1）臨床試驗(yàn)報告應(yīng)與臨床試驗(yàn)方案保持一致。（2）明確所有病例是否全部完成隨訪，所有接受了器械治療的病例是否均納入最終的統(tǒng)計分析，失訪病例需明確失訪原因。（3）報告所有不良事件發(fā)生的時間、原因、后果及與試驗(yàn)用器械的關(guān)系，對于所采取的處理措施需予以明確。

2.統(tǒng)計學(xué)分析內(nèi)容

（1）統(tǒng)計分析人群

臨床試驗(yàn)過程中應(yīng)對所有入選的患者進(jìn)行數(shù)據(jù)管理和質(zhì)量控制，遇有不清楚的問題時，應(yīng)通過臨床試驗(yàn)的監(jiān)查員與原始記錄核對。統(tǒng)計分析時應(yīng)考慮數(shù)據(jù)的完整性，所有簽署知情同意并使用了受試產(chǎn)品的受試者必須納入分析。數(shù)據(jù)的剔除或偏倚數(shù)據(jù)的處理必須有科學(xué)依據(jù)和詳細(xì)說明。

主要評價指標(biāo)的分析應(yīng)同時在全分析集和符合方案集上進(jìn)行，以評價結(jié)果的穩(wěn)定性。對于脫落病例，一般應(yīng)進(jìn)行靈敏度分析，以評價缺失數(shù)據(jù)對研究結(jié)果的影響。

（2）統(tǒng)計分析內(nèi)容

統(tǒng)計結(jié)果評價應(yīng)至少包括如下四部分內(nèi)容：

①臨床試驗(yàn)完成情況描述：包括臨床試驗(yàn)概況（篩選人數(shù)、入組人數(shù)、完成試驗(yàn)人數(shù)、失訪/退出/剔除人數(shù)等）；

②基線描述：應(yīng)對所有入選受試者（ITT分析集）的基線人口統(tǒng)計學(xué)指標(biāo)、聽力損失原因、生命體征及其他相關(guān)病史指標(biāo)等進(jìn)行描述；

③療效/效果評價：應(yīng)對全分析集和符合方案集分別進(jìn)行統(tǒng)計分析；

④安全性評價時，應(yīng)對所有入組的受試者進(jìn)行分析，不能遺漏所有發(fā)生的任何不良事件。同時，詳細(xì)描述每一病例出現(xiàn)的全部不良事件的具體表現(xiàn)、程度、預(yù)后及其與研究產(chǎn)品的關(guān)系等。

五、臨床試驗(yàn)資料申報要求

在中國境內(nèi)開展多中心臨床試驗(yàn)的注冊人，申報的臨床試驗(yàn)資料至少應(yīng)當(dāng)包括臨床試驗(yàn)方案、臨床試驗(yàn)報告、各分中心的臨床試驗(yàn)小結(jié)。其中臨床試驗(yàn)報告應(yīng)當(dāng)由研究者簽名、注明日期，經(jīng)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)管理部門審核出具意見、注明日期并加蓋臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)印章。各分中心臨床試驗(yàn)小結(jié)應(yīng)當(dāng)由該中心的研究者簽名并注明日期，經(jīng)該中心的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)管理部門審核、注明日期并加蓋臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)印章。

六、參考文獻(xiàn)

（一）人工耳蝸植入工作指南（2013）中華耳鼻喉頭頸外科雜志2014年2月2014,Vol.49, No.2

（二）Guidance for Industry and FDA Staff Implantable Middle Ear Hearing Device.August1,2003

（三）原衛(wèi)生部《人工耳蝸臨床技術(shù)操作規(guī)范》（衛(wèi)醫(yī)發(fā)〔2006〕473號）

（四）《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局 中華人民共和國國家衛(wèi)生和計劃生育委員會令第25號）