臨床試驗(yàn)藥物管理和藥物超溫的經(jīng)驗(yàn)分享和注意事項(xiàng)

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　　試驗(yàn)用藥，即IP（Investigational Product），指在臨床試驗(yàn)中用作試驗(yàn)藥或對(duì)照藥的活性藥物或安慰劑的藥物制劑，包括已批準(zhǔn)上市藥物應(yīng)用于新的應(yīng)用途徑或組合（制劑或包裝）、應(yīng)用于新的適應(yīng)癥或用于收集已批準(zhǔn)用法的更多信息。

　　臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的試驗(yàn)藥、對(duì)照藥、聯(lián)合用藥、補(bǔ)救藥物、安慰劑等一系列由申辦方提供到中心，供給受試者使用的藥物制劑，都可以被叫做試驗(yàn)用藥。

　　試驗(yàn)用藥從申辦方運(yùn)輸?shù)街行?，根?jù)中心的要求保存在中心藥房/經(jīng)中心藥房入庫(kù)后轉(zhuǎn)運(yùn)到科室/保存在科室，在中心發(fā)放給受試者，從受試者處回收剩余藥物/包裝，從中心藥房/經(jīng)中心藥房出庫(kù)后/從科室歸還給申辦方，就是IP的整個(gè)流經(jīng)過程。

　　試驗(yàn)用藥從到達(dá)中心到離開中心的一系列過程，就是藥品管理員需要參與管理的過程。

　　藥物接收

　　CRC需要知道申辦方藥物發(fā)出的條件和流程，根據(jù)申辦方的要求由特定流程通過IWRS系統(tǒng)/人工申請(qǐng)藥物→申辦方運(yùn)輸藥物→中心接收藥物。

　　藥物申請(qǐng)前，CRC需協(xié)助CRA確認(rèn)中心具備接收藥物的條件、藥物相關(guān)的文件和物資可以在藥物到達(dá)前到位，藥物到達(dá)前，必須確認(rèn)中心已具備接收藥物的條件、藥物相關(guān)的文件和物資到位。

　　中心已具備接收藥物的條件：特指機(jī)構(gòu)、藥房和科室同意接收藥物且有經(jīng)過授權(quán)的藥品管理員負(fù)責(zé)接收藥物。比如，按照某中心的流程，藥物必須在啟動(dòng)會(huì)后，中心藥房接到由機(jī)構(gòu)出具的可以接收藥物的通知函后方可接收，CRC需要提醒CRA中心接收藥物的條件和流程。

　　藥物相關(guān)的文件：特指藥物相關(guān)的資質(zhì)文件和表格。藥物相關(guān)的資質(zhì)文件必須和到達(dá)的藥物是同一批次，如中心同意藥物相關(guān)的資質(zhì)文件可以和藥物一同到達(dá)，也可在接收當(dāng)天確認(rèn)此類文件。表格一般有《藥物庫(kù)存表》、《藥物發(fā)放、回收表》、《溫度記錄表》，一些靜脈輸注的藥物可能會(huì)有《藥物配置表》、《藥物銷毀表》等表格，一些機(jī)構(gòu)對(duì)表格模板有要求，則需要將機(jī)構(gòu)的要求告知給CRA，請(qǐng)CRA和機(jī)構(gòu)確認(rèn)表格模板是否可以使用。

　　藥物相關(guān)的物資：特指保存藥物的空間和溫度計(jì)。保存藥物的空間必須專人專鎖專門用于存放項(xiàng)目試驗(yàn)用藥，可以是冰箱、恒溫箱，也可以是專門的藥柜，按申辦方和機(jī)構(gòu)的要求可以校準(zhǔn)或不校準(zhǔn)。溫度計(jì)必須是經(jīng)過校準(zhǔn)的尚在有效期內(nèi)的溫度計(jì)，一般要求是可導(dǎo)出的實(shí)時(shí)溫度計(jì)或可顯示最低-最高溫的溫度計(jì)，一般試驗(yàn)藥要求使用可導(dǎo)出的溫度計(jì)。在藥物到達(dá)中心前，必須使用項(xiàng)目提供的溫度計(jì)測(cè)試藥物儲(chǔ)存空間的溫控，確保溫度符合藥物儲(chǔ)存的要求。

　　藥物接收時(shí)，需注意項(xiàng)目組和中心要求的文件均到位，核對(duì)藥物的批號(hào)、數(shù)量均正確，無(wú)超溫，外包裝無(wú)破損，處于可使用狀態(tài)。如遇到藥物超溫或外包裝破損或任何問題，則需要及時(shí)反饋CRA，協(xié)助藥品管理員按申辦方要求填寫相應(yīng)的文件，按項(xiàng)目規(guī)定流程上報(bào)，按申辦方評(píng)估的結(jié)果處理（注意：申辦方評(píng)估藥物繼續(xù)使用的結(jié)果必須附上相關(guān)的評(píng)估依據(jù)），如中心另有要求，則將中心要求一同反饋給申辦方，請(qǐng)申辦方和中心協(xié)商一致后執(zhí)行。

　　藥物接收后，保存相應(yīng)文件，按項(xiàng)目要求由藥品管理員在IWRS系統(tǒng)上接收藥物（如適用），按中心要求將藥物保存在中心藥房/經(jīng)中心藥房入庫(kù)后保存在科室/保存在科室。

　　藥物管理

　　藥物保存在中心的階段，是極容易發(fā)生藥物超溫的階段，藥物可能因?yàn)槿魏卧虬l(fā)生藥物超溫，并因?yàn)樗幤饭芾韱T和CRC的疏忽將超溫藥品發(fā)放給受試者。

　　以2-8℃溫控藥物為例，當(dāng)藥物老老實(shí)實(shí)待在2-8℃冰箱里時(shí)，可能會(huì)因?yàn)橐韵略虬l(fā)生藥物超溫：
　　1、冰箱斷電/故障，導(dǎo)致超溫；
　　2、冰箱開門時(shí)間過長(zhǎng)，導(dǎo)致超溫；
　　3、冰箱門未關(guān)緊，導(dǎo)致超溫；
　　4、室溫過高，冰箱散熱不佳，導(dǎo)致超溫；
　　5、冰箱內(nèi)存放藥品過多，導(dǎo)致超溫
　　6、溫度計(jì)探頭放置位置不合理，導(dǎo)致溫度計(jì)記錄到超溫，需按超溫處理；
　　7、溫度計(jì)探頭被帶出冰箱外，導(dǎo)致溫度計(jì)記錄到超溫，需按超溫處理；
　　8、溫度計(jì)故障，不能記錄/導(dǎo)出溫度記錄，需按超溫處理；
　　9、溫度計(jì)操作不當(dāng)，導(dǎo)致沒有開始記錄溫度或無(wú)法導(dǎo)出溫度記錄，需按超溫處理；

　　以2-8℃溫控藥物為例，當(dāng)藥物離開2-8℃冰箱，通過轉(zhuǎn)運(yùn)箱轉(zhuǎn)運(yùn)的過程中，可能會(huì)因?yàn)橐韵略虬l(fā)生藥物超溫：
　　1、轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間過長(zhǎng)，轉(zhuǎn)運(yùn)箱內(nèi)溫度升高，導(dǎo)致的高溫超溫；
　　2、溫度計(jì)探頭碰到冰袋，導(dǎo)致的低溫超溫；
　　3、溫度計(jì)探頭掉出轉(zhuǎn)運(yùn)箱外，導(dǎo)致的高溫超溫；
　　4、溫度計(jì)故障導(dǎo)致的探測(cè)溫度異常或溫度記錄丟失；
　　5、溫度記錄導(dǎo)出操作不當(dāng)導(dǎo)致的溫度記錄缺失。

　　那么，發(fā)生藥物超溫的時(shí)候，我們應(yīng)該怎么處理呢？
　　1、發(fā)現(xiàn)藥物超溫，應(yīng)立即上報(bào)藥品管理員和研究者，隔離超溫藥物，并在IWRS系統(tǒng)中同步操作隔離，避免將超溫的藥物發(fā)放給受試者。
　　2、將超溫情況告知項(xiàng)目組和CRA，協(xié)助藥品管理員，按項(xiàng)目流程填寫超溫報(bào)告，上報(bào)申辦方相關(guān)人員，告知中心超溫情況和中心對(duì)超溫藥物的管理要求，請(qǐng)申辦方盡快做出藥物評(píng)估，并按照項(xiàng)目組流程和中心流程對(duì)此超溫事件進(jìn)行處理。

　　比如，一些中心的倫理委員會(huì)會(huì)要求項(xiàng)目遞交含申辦方評(píng)估結(jié)果的超溫報(bào)告和藥品穩(wěn)定性說(shuō)明（一些中心要求同步遞交關(guān)于超溫的方案違背報(bào)告），予上會(huì)審查，要求隔離超溫藥品至倫理委員會(huì)審查通過，方可解除隔離。如中心有類似要求，為確?；颊哂盟帲瑧?yīng)在上報(bào)超溫的同時(shí)向申辦方申請(qǐng)新的藥物，確保受試者有藥可用。等申辦方完成超溫藥物評(píng)估，答復(fù)超溫報(bào)告評(píng)估結(jié)果，提供藥品穩(wěn)定性說(shuō)明，按中心要求遞交，經(jīng)中心審查通過，再予以解除接觸藥物隔離。

　　需要注意的是，申辦方同意繼續(xù)適用超溫藥物的評(píng)估結(jié)果必須有據(jù)可考。如申辦方評(píng)估藥物可用，必須提供該可用藥物的穩(wěn)定性說(shuō)明：藥物穩(wěn)定性說(shuō)明可以是關(guān)于藥物性狀在特定超溫狀態(tài)下保存多久不改變的依據(jù)，可以是藥品在特定超溫狀態(tài)下的凍融試驗(yàn)結(jié)果，也可以在這批超溫藥物中抽檢其中幾瓶藥物，測(cè)試藥物穩(wěn)定性后的測(cè)試報(bào)告，如申辦方不能提供相關(guān)依據(jù)，則此超溫藥物不能繼續(xù)使用，必須隔離至申辦方回收，由申辦方銷毀此超溫藥物。

　　一般來(lái)說(shuō)，只要我們謹(jǐn)慎對(duì)待藥物管理，諸事按流程操作，是不會(huì)把超溫藥物發(fā)放給受試者的。如因各種疏忽，導(dǎo)致我們把超溫的藥物發(fā)放給了受試者：則需立即將超溫藥物已發(fā)放給受試者的情況上報(bào)給研究者、項(xiàng)目組和CRA，請(qǐng)研究者和申辦方立即評(píng)估超溫藥品對(duì)患者安全性的影響，并根據(jù)評(píng)估結(jié)果予受試者相關(guān)措施，并注意觀察受試者的各項(xiàng)指標(biāo)，協(xié)助研究者為受試者安排相關(guān)檢查，保證受試者的安全性。并上報(bào)關(guān)于給受試者使用超溫且未經(jīng)評(píng)估的藥物的方案違背報(bào)告。

　　在此，我分享幾點(diǎn)關(guān)于預(yù)防藥物超溫的措施：
　　1、注意考察保存藥物的空間，盡量使藥物保存在溫控穩(wěn)定的冰箱內(nèi)，定期對(duì)冰箱和溫度計(jì)進(jìn)行校準(zhǔn)，并保存校準(zhǔn)合格的校準(zhǔn)證明，可以多備一個(gè)備用溫度計(jì)，定期校準(zhǔn)以備不時(shí)之需。
　　2、冰箱存放在電路穩(wěn)定的房間，房間最好有備用電源。冰箱存放需距離周邊物品10cm以上以確保散熱，冰箱電源線放置在不容易被觸碰到的位置，以防誤觸電線導(dǎo)致冰箱斷電。
　　3、溫度計(jì)探頭放在溫控穩(wěn)定的合適位置，妥善固定，可以將探頭裝在紙盒里使探測(cè)溫度更加穩(wěn)定。
　　4、關(guān)注溫度計(jì)電量和溫度記錄存儲(chǔ)量，避免因溫度計(jì)斷電或溫度計(jì)記滿停止導(dǎo)致的溫度記錄缺失，每次導(dǎo)溫度后先確認(rèn)導(dǎo)出的溫度記錄無(wú)誤，再重新配置啟動(dòng)溫度計(jì)。
　　5、提前測(cè)試冰箱和溫度計(jì)，確保冰箱和溫度計(jì)正常運(yùn)行且穩(wěn)定24h以上，在藥物到達(dá)前，導(dǎo)出一次溫度記錄，確認(rèn)溫度計(jì)操作規(guī)范，導(dǎo)出的記錄符合要求。
　　6、藥物存放容積不超過冰箱容積的80%，確保冰箱內(nèi)部空氣流通，冷循環(huán)穩(wěn)定。
　　7、藥物按特定規(guī)律擺放，開關(guān)冰箱門注意溫度，存取迅速，開關(guān)冰箱門前后需查看溫度計(jì)最低最高溫，確認(rèn)沒有超溫，關(guān)冰箱門后確認(rèn)冰箱門關(guān)緊無(wú)縫隙，溫度計(jì)探頭在冰箱內(nèi)指定位置。
　　8、藥物在中心存放期間，由專人管理，每日查看并記錄藥物的最低最高溫，既可以確認(rèn)藥物是否超溫，又可以防備萬(wàn)一電子溫度記錄丟失，紙質(zhì)的溫度記錄亦可以作為溫控正常的證明。
　　9、每次取藥前后查看溫度計(jì)的最低最高溫，確保取出的藥物處于可用狀態(tài)，避免把超溫的藥品發(fā)放給受試者。注意藥物配置和使用的時(shí)間窗要求，不要把超窗的藥物發(fā)放給受試者。

　　關(guān)于轉(zhuǎn)運(yùn)過程中的超溫預(yù)防：
　　1、使用轉(zhuǎn)運(yùn)箱轉(zhuǎn)運(yùn)藥物時(shí)，一般使用冰袋調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)運(yùn)過程中的溫度，提前使用溫度計(jì)測(cè)試轉(zhuǎn)運(yùn)箱內(nèi)溫控，增減冰袋至合適數(shù)量，多帶1個(gè)冰袋備用，在溫度即將到達(dá)高溫超溫臨界范圍時(shí)加冰以降低箱內(nèi)溫度。
　　2、可將溫度計(jì)探頭放在紙盒中，避免溫度計(jì)探頭碰到冰袋導(dǎo)致低溫超溫，用膠帶等固定溫度計(jì)探頭，避免探頭掉出轉(zhuǎn)運(yùn)箱外。
　　3、轉(zhuǎn)運(yùn)藥物前需要重新配置溫度計(jì)，便于在轉(zhuǎn)運(yùn)過程中隨時(shí)查看最低最高溫處于溫控范圍，在藥物存取時(shí)均記錄時(shí)間點(diǎn)和最低最高溫，確認(rèn)藥物在轉(zhuǎn)運(yùn)過程中無(wú)超溫。

　　作為CRC，我們可能無(wú)法保證中心可以給我們的項(xiàng)目提供非常完善的藥物儲(chǔ)存環(huán)境，但是至少，我們可以保證，謹(jǐn)慎對(duì)待藥物管理，諸事按流程操作，協(xié)助藥品管理員做好查對(duì)，不把超溫的藥物發(fā)放給受試者。

　　作為SMO PM，我們一定要給到各中心CRC關(guān)于藥物管理和用藥安全的培訓(xùn)，必要時(shí)可反復(fù)培訓(xùn)。在藥物到達(dá)中心前，我們需要收集各中心的藥物儲(chǔ)存環(huán)境和用藥風(fēng)險(xiǎn)情況，給予CRC相關(guān)的指導(dǎo)和支持，在中心發(fā)生藥品超溫時(shí)，指導(dǎo)CRC處理超溫事件，協(xié)助CRC分析超溫出現(xiàn)的原因，并進(jìn)一步完善預(yù)防超溫的措施，排除可能存在的隱患，做好風(fēng)險(xiǎn)把控，及時(shí)提醒到其他中心的CRC。
　　作者：KikiKiNG