體外診斷試劑臨床試驗數(shù)據(jù)庫的遞交應注意哪些問題？

醫(yī)療器械注冊專員都知道，臨床試驗數(shù)據(jù)是證明產(chǎn)品安全有效性的核心證據(jù)。特別是體外診斷試劑（IVD），隨著2022年新規(guī)落地，臨床試驗數(shù)據(jù)庫的規(guī)范遞交成了硬性要求，一點馬虎不得。這事兒直接關系到產(chǎn)品能不能順利拿到注冊證。很多同行在準備這部分材料時容易踩坑，今天就來詳細聊聊遞交數(shù)據(jù)庫到底要注意哪些關鍵點，把這事兒說得明明白白，讓你心里有底。

遞交范圍與法規(guī)依據(jù)

首先，必須搞清楚什么情況下需要遞交數(shù)據(jù)庫。根據(jù)國家藥監(jiān)局明確規(guī)定，自2022年1月1日起，所有通過臨床試驗路徑進行臨床評價的體外診斷試劑，都必須提交臨床試驗數(shù)據(jù)庫。 這是鐵律，沒有例外。法規(guī)依據(jù)就是國家藥監(jiān)局發(fā)布的《體外診斷試劑臨床試驗數(shù)據(jù)遞交注冊審查指導原則》（2021年第91號）。 做申報前，務必吃透這份文件，它是遞交工作的唯一標準答案。遞交的數(shù)據(jù)庫不是隨便弄個表格就行，它必須包含四個核心部分： 原始數(shù)據(jù)庫、分析數(shù)據(jù)庫、說明性文件、程序代碼（如果有用的話）。缺一不可。

原始數(shù)據(jù)庫要點

原始數(shù)據(jù)庫是整個數(shù)據(jù)庫的根基，它必須包含臨床試驗按照方案要求入組的所有病例及樣本信息。這里強調的是“原始”和“完整”：

1.原始性：數(shù)據(jù)必須是從病例報告表（CRF）和外部文件（如儀器原始記錄、樣本處理記錄等）直接收集來的，一點都不能改，缺失的數(shù)據(jù)也不能在這步進行填補。

2.完整性：所有入組病例和樣本的信息都要有，一個都不能少。

3.結構化與可追溯：數(shù)據(jù)要組織好，通常按主題分數(shù)據(jù)集（比如樣本信息集、檢測結果集、受試者信息集等）。每個數(shù)據(jù)集里必須有受試者唯一標識符（比如受試者編號SUBJID），這樣同一個人的不同信息才能串起來。樣本也要有唯一編號（SAMID）。如果試驗涉及多個訪視點或隨機分組，相關變量（如訪視時間、隨機號）也必須包含。數(shù)據(jù)集和變量的命名要清晰，讓人一看就懂，比如用英文或拼音縮寫（像“Sex”代表性別，“Age”代表年齡）。

4.格式：可以用Excel，但如果用了EDC系統(tǒng)管理數(shù)據(jù)，強烈建議采用XPT格式（版本V5或以上）遞交。

分析數(shù)據(jù)庫規(guī)范

分析數(shù)據(jù)庫是為了方便做統(tǒng)計分析，基于原始數(shù)據(jù)庫“加工”出來的。 它得滿足統(tǒng)計需求：

1.內容：包括原始數(shù)據(jù)庫里直接拿過來的變量，以及按照臨床試驗方案和統(tǒng)計分析計劃事先定好的方法衍生出來的新變量（比如把幾個量表分數(shù)加起來算總分、對缺失值按計劃填補）。

2.目的性：分析數(shù)據(jù)庫通常由多個數(shù)據(jù)集組成，每個數(shù)據(jù)集最好對應臨床試驗報告里要展示的某個具體統(tǒng)計結果（比如專門生成一個數(shù)據(jù)集來算靈敏度和特異度）。建議在數(shù)據(jù)集名字前加個“AD”前綴（比如AD_SS代表安全分析集數(shù)據(jù)集），讓人一眼知道這是分析數(shù)據(jù)。

3.可復現(xiàn)性：變量來源要清晰，結構要簡潔，讓審評老師拿到手不需要做復雜的預處理就能直接跑分析。衍生變量怎么算出來的，規(guī)則必須清清楚楚。

4.格式：同樣推薦XPT格式。

說明性文件細節(jié)

說明性文件是讓審評老師看懂數(shù)據(jù)庫的“說明書”，至少包括數(shù)據(jù)說明文件和統(tǒng)計分析說明文件。它們的作用是：

1.數(shù)據(jù)說明文件：專門解釋原始數(shù)據(jù)庫和分析數(shù)據(jù)庫里有什么、怎么組織的。建議用Excel表格，列清楚每個數(shù)據(jù)集叫什么、里面有哪些變量、變量是什么類型（數(shù)字還是文字）、代表什么意思（標簽）、可能的值是什么（賦值）。變量名和標簽最好有中文，方便審閱。這張“地圖”越詳細，審評效率越高。

2.統(tǒng)計分析說明文件：詳細說明怎么從分析數(shù)據(jù)庫得到最終寫在臨床試驗報告里的那些統(tǒng)計結果。如果用了統(tǒng)計軟件（像SAS, R），要說明用了哪個版本。關鍵點在于：

（1）如果用了程序代碼做統(tǒng)計，文件里要解釋代碼怎么用、在什么環(huán)境下運行（操作系統(tǒng)、軟件版本），并且用表格列清楚生成每個統(tǒng)計圖表用了哪個代碼文件和哪個數(shù)據(jù)集。

（2）如果沒用代碼，是在Excel里手動算的或者用軟件點菜單做的，那就得用文字+截圖/流程圖把每一步怎么算的都寫清楚，包括用了什么公式、函數(shù)。

（3）所有衍生變量的計算規(guī)則必須寫明白。

3.其他：鼓勵提交注釋病例報告表（aCRF，標出CRF上的信息對應數(shù)據(jù)庫哪個變量）或其他有助于快速理解數(shù)據(jù)庫的文件。

程序代碼要求

如果在管理數(shù)據(jù)庫或者做統(tǒng)計分析時寫了代碼（比如用SAS或R腳本處理數(shù)據(jù)、生成結果），那這些代碼必須提供。注意：

1.范圍：主要交那些關鍵代碼，比如把原始數(shù)據(jù)變成分析數(shù)據(jù)的代碼、用分析數(shù)據(jù)算出統(tǒng)計結果的代碼。調整格式、畫圖的代碼可以不交。

2.可讀性：代碼要寫得規(guī)范、整齊，關鍵地方加上注釋，解釋這段代碼是干嘛的。讓別人（尤其是審評老師）能看明白。

3.環(huán)境與依賴：如果代碼里用了宏或者特殊函數(shù)，要把這些宏代碼或函數(shù)文件一起交上來，并且說明運行這個代碼需要什么軟件環(huán)境（比如SAS 9.4, Windows 10）。

4.格式：建議用TXT文本文件。

數(shù)據(jù)遞交形式

最后一步，把前面準備好的東西打包交上去也有講究：

1.分門別類：把原始數(shù)據(jù)庫、分析數(shù)據(jù)庫、說明性文件、程序代碼（如果有）這四樣東西，分別放在四個獨立的文件夾里。

2.整體打包：把這四個文件夾一起打個壓縮包（rar或zip格式）。

3.上傳路徑：在藥監(jiān)局的電子申報系統(tǒng)里上傳這個壓縮包。

4.編碼問題：務必在說明性文件里說清楚原始數(shù)據(jù)庫和分析數(shù)據(jù)庫用的是哪種文字編碼（比如UTF-8, GBK），避免審評那邊打開文件看到一堆亂碼。

5.標準鼓勵：雖然沒強制要求，但非常推薦參照CDISC（臨床數(shù)據(jù)交換標準協(xié)會）的標準來組織數(shù)據(jù)，這會讓數(shù)據(jù)更規(guī)范，審評老師看起來也更順手。

總結

體外診斷試劑臨床試驗數(shù)據(jù)庫的遞交是一項嚴謹細致的工作，核心在于嚴格按照法規(guī)要求，確保數(shù)據(jù)的真實、完整、可追溯和可讀。 正如法規(guī)所要求的：按照申報資料要求，自2022年1月1日起，所有通過臨床試驗路徑進行臨床評價的體外診斷試劑均應提交臨床試驗數(shù)據(jù)庫。申請人應嚴格按照《體外診斷試劑臨床試驗數(shù)據(jù)遞交注冊審查指導原則》（2021年第91號）的要求正確遞交臨床試驗數(shù)據(jù)庫。臨床試驗數(shù)據(jù)庫應包括原始數(shù)據(jù)庫、分析數(shù)據(jù)庫、說明性文件、程序代碼（如有）。原始數(shù)據(jù)庫指臨床試驗按照方案的要求入組的所有病例及樣本信息，分析數(shù)據(jù)庫指便于統(tǒng)計分析使用原始數(shù)據(jù)集形成的數(shù)據(jù)庫，應包括用于統(tǒng)計分析的相應的病例及樣本信息。說明性文件至少應包括數(shù)據(jù)說明文件以及統(tǒng)計分析說明文件。如數(shù)據(jù)庫的管理或統(tǒng)計分析中使用程序代碼的，應提供程序代碼。吃透這份文件，把原始數(shù)據(jù)做扎實，把分析庫做清晰，把說明書寫詳盡，代碼管理好，格式弄規(guī)范，這數(shù)據(jù)庫的關，你就能穩(wěn)穩(wěn)當當?shù)剡^了。