淺談敷料類(lèi)醫療器械產(chǎn)品技術(shù)評審要點(diǎn)

導語(yǔ)：本文為學(xué)習性總結，主要參考審評五部趙艷紅《敷料類(lèi)產(chǎn)品技術(shù)審評要求介紹》、《凝膠敷料產(chǎn)品注冊審查指導原則》、《液體敷料產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導原則》、《水膠體敷料產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導原則》等指導原則，本文重點(diǎn)從敷料類(lèi)產(chǎn)品的簡(jiǎn)介、技術(shù)評審關(guān)注要點(diǎn)、常見(jiàn)共性問(wèn)題和臨床評價(jià)思考等方面介紹，以為諸君在研發(fā)過(guò)程中提供點(diǎn)滴參考。

第一部分：敷料類(lèi)產(chǎn)品簡(jiǎn)介???

本文涉及的產(chǎn)品內容：醫療器械分類(lèi)目錄下的14-09（不可吸收外科敷料）和14-10（創(chuàng )面敷料）字目錄下的產(chǎn)品。目前，二級產(chǎn)品類(lèi)別大約有14種，敷料產(chǎn)品現狀復雜、量大，且涉及面廣。目前通過(guò)藥監局網(wǎng)站搜索相關(guān)信息，根據產(chǎn)品關(guān)鍵詞，目前國內注冊證有1000+張。

目前產(chǎn)品現狀：產(chǎn)品廣且復雜，產(chǎn)品在屬性界定和分類(lèi)管理面臨較大的挑戰。對于新產(chǎn)品，缺乏明確的參考依據。在研發(fā)過(guò)程中，常希望將布料類(lèi)產(chǎn)品類(lèi)似于藥品，加入活性或藥物成分，這導致了屬性界定上的復雜性。在藥械組合分類(lèi)中，敷料產(chǎn)品占比較大。此外，由于產(chǎn)品成分多樣，這類(lèi)產(chǎn)品較為復雜。我們常見(jiàn)到原本的二類(lèi)或三類(lèi)產(chǎn)品，其成分是我們之前未經(jīng)歷過(guò)的。近幾年，產(chǎn)品名稱(chēng)更為規范，但早期市場(chǎng)上宣稱(chēng)具備各種功能的產(chǎn)品也很多。在產(chǎn)品功能上，除了傳統的敷料屏障功能，企業(yè)還希望其產(chǎn)品能促進(jìn)傷口愈合等多種功能，種類(lèi)繁多。

監管信息：

（1）命名規范：參考《注輸、護理和防護器械通用名稱(chēng)命名指導原則》

（2）分類(lèi)規則

根據2017版《醫療器械分類(lèi)目錄》和《醫療器械分類(lèi)規則》，對于醫用敷料的分類(lèi)判定原則如下圖所示：

原總局令的第十五號醫療器械分類(lèi)規則與之前的法規有所區別。在很早之前，長(cháng)期使用的產(chǎn)品作為三類(lèi)醫療器械管理，并且根據分類(lèi)目錄，用于慢性傷口的產(chǎn)品作為三類(lèi)醫療器械管理。分類(lèi)規則明確規定，如果作為人工皮膚用于慢性創(chuàng )面，全部或者部分被人體吸收，那么須按照三類(lèi)醫療器械管理。分類(lèi)目錄對真皮深層或者以下組織進(jìn)行了調整，如果急性創(chuàng )面，那么14子目錄下有一個(gè)注明仍然按照二類(lèi)醫療器械管理。無(wú)菌產(chǎn)品分類(lèi)不低于二類(lèi)。

在真正實(shí)施執行過(guò)程中，標管中心將用于深I(lǐng)I度燙燒燙傷的創(chuàng )面產(chǎn)品仍然作為三類(lèi)醫療器械管理。如果有新產(chǎn)品進(jìn)行臨床實(shí)驗，如果做的是淺II，仍然是二類(lèi)醫療器械。如果適用范圍是深I(lǐng)I，仍然是三類(lèi)醫療器械。

同時(shí)根據《醫療器械分類(lèi)規則》中第六條的規定，當醫用敷料有以下情形，按照第三類(lèi)醫療器械管理，包括：預期具有防組織或器官粘連功能，作為人工皮膚，接觸真皮深層或其以下組織受損的創(chuàng )面，用于慢性創(chuàng )面，或者可被人體全部或部分吸收的。

如果之前NMPA從未批準過(guò)的產(chǎn)品，且加入了新的成分，則建議進(jìn)行分類(lèi)界定，并明確屬性界定。

（3）注冊指導原則或標準???????????

注冊指導原則：陸續國家出臺了相關(guān)的指導原則，具體如下????

a.凝膠敷料產(chǎn)品注冊審查指導原則（2023年第22號）

b.液體敷料產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導原則（2023年第22號）

c.水膠體敷料產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導原則（2020年第31號）

d.重組膠原蛋白創(chuàng )面敷料注冊審查指導原則（2023年第16號）

e.外科紗布敷料注冊技術(shù)審查指導原則（2018年修訂）

f.關(guān)于《含銀敷料注冊技術(shù)審查指導原則》（征求意見(jiàn)稿）

g.聚氨酯泡沫敷料產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導原則（2017年第44號）

h.水凝膠敷料注冊審查指導原則（征求意見(jiàn)稿）

以上指導原則在這里不在贅述，值得注意的是《國家食品藥品監督管理局辦公室關(guān)于開(kāi)展貼敷類(lèi)醫療器械注冊專(zhuān)項檢查的通知》（食藥監辦械〔2013〕34號），雖然目前已失效，但其中的許多內容是值得我們關(guān)注的，比如：對僅含有化學(xué)成分、中藥材（或天然植物）及其提取物等的貼敷類(lèi)產(chǎn)品，所含成分無(wú)論藥典是否收載，都必須說(shuō)明并驗證添加此類(lèi)成分的預期目的和作用機理。這也提示我們產(chǎn)品設計開(kāi)發(fā)中如使用藥物，需采用藥典收錄的藥品。同時(shí)按照之前撰寫(xiě)的淺談藥械組合產(chǎn)品注冊申報資料要求，優(yōu)先選擇已上市藥物。??????????????

涉及到的相關(guān)標準：???

如上表所示，涉及到的標準主要歸口為山東省醫療器械和藥品包裝檢驗研究院，也可以看出山東檢驗院在這一方面的實(shí)力（你懂我想要表達什么～～）。???????

第二部分：敷料類(lèi)產(chǎn)品技術(shù)評審關(guān)注點(diǎn)?

前期撰寫(xiě)過(guò)淺談藥械組合產(chǎn)品注冊申報資料要求和淺談無(wú)源植介入類(lèi)醫療器械技術(shù)審評關(guān)注點(diǎn)，均介紹過(guò)121號文件《醫療器械注冊申報資料要求及說(shuō)明》，這里不在一一贅述，注重介紹不同或需要重點(diǎn)關(guān)注的事項。?

1、綜述資料--關(guān)于分類(lèi)界定：

>如果產(chǎn)品之前從未批過(guò)，并且添加了新成分，在這種情況下，審評會(huì )要求你進(jìn)行分類(lèi)界定。需先明確屬性界定。若作為以藥品為主的藥械組合產(chǎn)品，后續申報資料和研發(fā)等方面可能會(huì )有不同思路。建議大家首先進(jìn)行好前期調研。產(chǎn)品描述是為了讓審評員清晰地了解產(chǎn)品的具體樣式和原材料，以便一目了然地區別于市面同類(lèi)產(chǎn)品，判斷是否為成熟產(chǎn)品，或者有別于已上市產(chǎn)品。

2、技術(shù)要求

物理指標：制定參考上圖中相關(guān)30項標準。

化學(xué)指標：對于化學(xué)性能，需要考慮以下內容：?????

a.酸堿度

b.重金屬總量 具體元素（根據敷料的原材料、生產(chǎn)加工工藝）

c.灼燒殘渣（如藻酸鹽敷料）

d.醚中可溶出物（如凡士林紗布）

e.銀/抗菌物質(zhì)含量及動(dòng)態(tài)釋放量（如含有銀鹽的產(chǎn)品）

對于藻酸鹽敷料可能有灼燒殘渣的要求，對于凡士林紗布有民眾恐怖的要求。對于化學(xué)性能，由于涉及浸提時(shí)間，在輸注器具14233里有明確規定，即何種產(chǎn)品和浸提方式。由于敷料沒(méi)有明確規定，因此我們建議企業(yè)結合產(chǎn)品臨床使用時(shí)間考慮浸提時(shí)間。雖然可以用短時(shí)間浸提替代真正長(cháng)時(shí)間浸提，但是需要相應驗證，如果隨著(zhù)時(shí)間延長(cháng)，沒(méi)有統計學(xué)方面的變化，那么這時(shí)可以。

對于敷料，如果含有其他活性物質(zhì)，那么需要明確活性物質(zhì)含量。因為敷料本身需要釋放相應物質(zhì)，所以對動(dòng)態(tài)釋放量也要做相應規定。目前企業(yè)在抗菌性能方面參考了消毒技術(shù)規范要求。為了宣稱(chēng)產(chǎn)品的特殊功能，需在技術(shù)要求中明確規定：菌種選擇、抗菌效果判定、值降低以及抗菌效果等。

3、產(chǎn)品性能研究

提供產(chǎn)品性能研究資料以及產(chǎn)品技術(shù)要求的研究和編制說(shuō)明 包括：功能性、安全性指標以及與質(zhì)量控制相關(guān)的其他指標的確定依據，所采用的標準或方法、采用的原因及理論基礎。

對于銀鹽抗菌物質(zhì)的劑量選擇依據和安全閾值分析、釋放量和穩定性研究。同時(shí)還應研究銀/銀化合物的存在形式、粒徑/尺寸、銀含量及分布均勻性、銀釋放量/釋放曲線(xiàn)、抗菌性能要求，并通過(guò)體外試驗和體內試驗，評價(jià)產(chǎn)品的抗菌作用機理和有效性。

4、生物學(xué)評價(jià)

關(guān)于生物學(xué)評價(jià)之前撰寫(xiě)過(guò)醫療器械生物學(xué)評價(jià)路徑選擇、醫療器械生物學(xué)評價(jià)的技術(shù)評審關(guān)注點(diǎn)、醫療器械生物相容性評價(jià)和醫療器械生物學(xué)評價(jià)操作SOP詳細介紹過(guò)生物學(xué)評價(jià)，具體步驟可以參考之前的文章進(jìn)行。這里著(zhù)重基于敷料類(lèi)產(chǎn)品具有吸水特性進(jìn)行差異性介紹。

在評估敷料類(lèi)產(chǎn)品的生物學(xué)性能時(shí)，必須考慮到敷料對不同極性和非極性溶劑的吸收差異。這一特性要求在實(shí)驗設計中進(jìn)行驗證，并在實(shí)驗方法中明確體現。例如，當開(kāi)發(fā)聚氨酯泡沫敷料時(shí)，若僅對中間厚度進(jìn)行驗證，這種方法可能無(wú)法充分代表產(chǎn)品的整體性能。實(shí)際上，更厚的產(chǎn)品可能會(huì )釋放更多的化學(xué)物質(zhì)，而中等厚度的驗證也可能不具備代表性。因此，在選擇樣本時(shí)需要更加謹慎。

在敷料產(chǎn)品的評估中，我們遵循累積使用時(shí)間的原則。根據新版ISO 10993-1的明確說(shuō)明，敷料在慢性傷口護理中的使用是一個(gè)連續更換的過(guò)程，而不僅僅是對單片敷料的使用時(shí)間。由于許多傷口的愈合時(shí)間超過(guò)一個(gè)月，因此在進(jìn)行生物學(xué)實(shí)驗時(shí)，需要考慮更多的實(shí)驗項目。盡管有些產(chǎn)品設計時(shí)認為產(chǎn)品的單片使用時(shí)間不超過(guò)一個(gè)月，但實(shí)際上并未充分評估相關(guān)的生物相容性風(fēng)險。累積使用時(shí)間超過(guò)一個(gè)月的情況下，產(chǎn)品的生物相容性風(fēng)險會(huì )增加。

在亞慢性毒性試驗中，樣品的劑量選擇、接觸途徑和接觸時(shí)間需要綜合考慮。應當首先考慮臨床上的最大使用劑量和接觸途徑，然后評估時(shí)間是否能充分說(shuō)明產(chǎn)品的亞慢性毒性。有些直接按照動(dòng)物體重選擇劑量，但這種方法忽略了人與動(dòng)物在劑量換算上的差異。由于人體內個(gè)體差異較大，而動(dòng)物相對均一，因此在大多數情況下，需要對動(dòng)物劑量進(jìn)行放大處理。放大的原則，CMDE回復如下：

對于試驗中出現統計學(xué)差異的評價(jià)指標，試驗報告需明確相關(guān)差異是否有生物學(xué)意義并提供理由、分析判斷相關(guān)差異與受試產(chǎn)品的關(guān)系，而非僅簡(jiǎn)單列出具有統計學(xué)差異的項目。另外，對于通過(guò)植入方式接觸受試品的亞慢性毒性試驗，需提供植入劑量的確定依據，如，在動(dòng)物可耐受情況下，推薦樣本植入劑量為擬用人體臨床劑量的50~100倍。

https://www.cmde.org.cn/splt/ltgxwt/20180913154300403.html

此外，亞慢性毒性試驗的接觸途徑應模擬實(shí)際使用情況，避免選擇單一的皮下植入或一次性植入等方式，因為敷料的使用是一個(gè)反復接觸的過(guò)程。正確的時(shí)間選擇對于亞慢性毒性試驗結果的分析評價(jià)至關(guān)重要。

5、動(dòng)物試驗

常規產(chǎn)品能力和普通適用范圍僅限于屏障保護功能，不需要動(dòng)物實(shí)驗。若有抗菌或促進(jìn)傷口愈合的功能，則需選擇動(dòng)物實(shí)驗。有些企業(yè)采用動(dòng)物實(shí)驗中兔子較多，還有一些企業(yè)做大鼠模型。大家可以參考文獻，由于大鼠和兔子的皮膚結構與人差異較大，傷口愈合無(wú)法反映真實(shí)情況。因此，建議大家選擇豬類(lèi)動(dòng)物進(jìn)行傷口模型研發(fā)，這樣對研發(fā)和最終申報有利。

第三部分：敷料類(lèi)產(chǎn)品CMDE常見(jiàn)共性問(wèn)題

1、水膠體敷料臨床豁免情況不包括哪些？

對應《醫療器械分類(lèi)目錄》（2017年第104號）中14-10-05中舉例水膠體敷料或水膠體敷貼?；砻馇闆r不包括：

（1）適應癥宣稱(chēng)可以促進(jìn)上皮化、引導組織再生、促進(jìn)傷口愈合、減輕疼痛、抗菌、防感染、抗病毒、止血、溶解壞死組織、減少疤痕、防粘連、作為人工皮/皮膚替代物等作用的產(chǎn)品；

（2）宣稱(chēng)可以用于體內傷口、三度燒傷、感染創(chuàng )面、壞死組織較多的創(chuàng )面、發(fā)生創(chuàng )面膿毒癥的患者等情況的產(chǎn)品；

（3）含有活性成分的產(chǎn)品：如藥品/藥用活性成分、生物制品/生物活性成分、銀、消毒劑等；

（4）其他新型產(chǎn)品,如新材料、新作用機理、新功能的產(chǎn)品。

CMDE審評五部

2、聚氨酯泡沫敷料應提交哪些臨床評價(jià)資料？

對于符合《免于進(jìn)行臨床試驗的醫療器械目錄（修訂）》條件的聚氨酯泡沫敷料，申請人提交申報產(chǎn)品相關(guān)信息與目錄所述內容的對比資料，以及申報產(chǎn)品與目錄中已獲準境內注冊醫療器械的對比說(shuō)明和相應支持性資料。

對于不在豁免目錄范圍內的聚氨酯泡沫敷料，應在滿(mǎn)足注冊法規要求的前提下，按照《醫療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導原則》選擇適宜的同品種產(chǎn)品的臨床數據進(jìn)行臨床評價(jià)并按照該指導原則要求出具臨床評價(jià)報告。申請人也可以通過(guò)臨床試驗來(lái)確認產(chǎn)品臨床應用的安全有效性，若開(kāi)展臨床試驗，應考慮臨床試驗目的、研究人群、對照組選擇（如需要）、樣本量估計、評價(jià)指標評估方法和量化方法、統計分析方法等內容。

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3、負壓傷口治療設備申報注冊，配套使用的儲液罐能否和治療設備放在同一個(gè)注冊單元？配合使用的泡沫敷料能否和治療設備放在同一個(gè)注冊單元？

參照《醫療器械注冊單元劃分指導原則》，有源醫療器械附件與連接使用的主機原則上作為同一個(gè)注冊單元申報。儲液罐不單獨作為醫療器械管理，建議和治療設備作為同一個(gè)注冊單元申報。

參照《醫療器械注冊單元劃分指導原則》,與有源醫療器械配合/組合使用的無(wú)源類(lèi)耗材原則上與該有源醫療器械劃分為不同的注冊單元。配合使用的泡沫敷料為無(wú)源耗材類(lèi)醫療器械，應和治療設備劃分為不同的注冊單元申報。

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4、有粘膠背襯的聚氨酯泡沫敷料是否符合免于進(jìn)行臨床評價(jià)的第三類(lèi)醫療器械目錄中的“聚氨酯泡沫敷料”？

有粘膠背襯的聚氨酯泡沫敷料被收錄在《免于臨床評價(jià)醫療器械目錄》內。需要注意的是，豁免臨床評價(jià)不包括以下幾種情況：

一、宣稱(chēng)可以促進(jìn)上皮化、引導組織再生、促進(jìn)傷口愈合、減輕疼痛、止血、減少疤痕、防粘連等作用的產(chǎn)品；

二、宣稱(chēng)可以用于體內傷口、三度燒傷、感染創(chuàng )面、壞死組織較多的創(chuàng )面、發(fā)生創(chuàng )面膿毒癥的患者等情況的產(chǎn)品；

三、含有活性成分的產(chǎn)品：如藥品/藥用活性成分、生物制品/生物活性成分、銀、消毒劑等；

四、其他新型產(chǎn)品。

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第四部分：敷料類(lèi)產(chǎn)品臨床評價(jià)思考

1、敷料臨床資料提交的路徑主要有三種：

可以參考之前撰寫(xiě)的淺談醫療器械臨床評價(jià)路徑選擇攻略進(jìn)行選擇。

a.免于進(jìn)行臨床試驗的產(chǎn)品：符合一定條件的敷料產(chǎn)品可免于臨床試驗，但仍需提交對比資料和說(shuō)明。

b.同品種產(chǎn)品臨床評價(jià)：不符合豁免條件的敷料可通過(guò)與已上市的同品種產(chǎn)品進(jìn)行比較，來(lái)論證其安全有效性。

c.開(kāi)展臨床試驗研究：對于無(wú)法豁免或進(jìn)行同品種評價(jià)的敷料，可開(kāi)展臨床試驗。

2、敷料臨床試驗的基本要求包括?

a.明確產(chǎn)品臨床作用機理、預期效果、可能風(fēng)險和不良事件。

b.選擇合理的臨床試驗目的、類(lèi)型和研究設計，考慮傷口類(lèi)型和程度等因素。

c.選擇已上市且有足夠證據證明其治療有效性的對照產(chǎn)品。

d.根據產(chǎn)品宣稱(chēng)的預期用途選擇相應的評價(jià)指標，如改善傷口愈合或護理。

e.對臨床終點(diǎn)進(jìn)行評估和量化，確保評估方法統一規范。

3、敷料臨床試驗的常見(jiàn)問(wèn)題包括?

a.如何選擇臨床試驗的觀(guān)察終點(diǎn)：應根據創(chuàng )面情況選擇適合的觀(guān)察終點(diǎn)。

b.如何確定臨床試驗的評價(jià)指標：應包括有效性指標和安全性指標，并記錄影響因素。

c.如何選擇傷口評價(jià)方法：考慮傷口的分類(lèi)、大小和外觀(guān)影像記錄等因素。

結束語(yǔ)：綜上本篇論述了敷料類(lèi)產(chǎn)品的簡(jiǎn)介、技術(shù)評審關(guān)注要點(diǎn)、常見(jiàn)共性問(wèn)題和臨床評價(jià)思考等方面介紹，其中涵蓋了我們在設計開(kāi)發(fā)中的注意事項。同時(shí)將本文涉及到的一些實(shí)用工具，為便于大家使用，已在干貨處藍色字體標注。掛一漏萬(wàn)，請多包涵！

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